RNAi技術(shù)通過(guò)精準(zhǔn)調(diào)控肥胖相關(guān)基因表達(dá)，直指GLP-1藥物核心短板。憑借“減脂不掉肌”的顛覆性優(yōu)勢(shì)，RNAi療法正強(qiáng)勢(shì)叫板GLP-1千億市場(chǎng)“霸權(quán)”！

小核酸療法浪潮已至

小核酸療法，尤其是siRNA（小干擾RNA）技術(shù)，憑借其獨(dú)特的基因沉默機(jī)制與持續(xù)革新的遞送技術(shù)，共同推動(dòng)治療領(lǐng)域從罕見(jiàn)病向慢性病拓展，引領(lǐng)生物醫(yī)藥領(lǐng)域的第三次創(chuàng)新浪潮。

從技術(shù)原理看，siRNA通過(guò)RNA干擾（RNAi）機(jī)制實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)基因沉默。其雙鏈結(jié)構(gòu)中，引導(dǎo)鏈（反義鏈）被裝載至RISC復(fù)合物后特異性結(jié)合靶mRNA并引導(dǎo)降解，從而阻斷致病蛋白表達(dá)；而客鏈（正義鏈）則發(fā)揮保護(hù)性遞送功能。尤為關(guān)鍵的是，RISC復(fù)合物可循環(huán)利用，單個(gè)siRNA分子能持續(xù)切割多個(gè)mRNA靶標(biāo)，賦予藥物長(zhǎng)效作用特性（圖1）。這一機(jī)制突破傳統(tǒng)藥物局限，使以往“不可成藥”的靶點(diǎn)成為可能，顯著拓寬適應(yīng)癥范圍。

圖1 siRNA的作用機(jī)制和特點(diǎn)

圖片來(lái)源：參考資料[1]

產(chǎn)業(yè)發(fā)展進(jìn)程印證了siRNA技術(shù)突破的轉(zhuǎn)化效率。2018年全球首款siRNA藥物Patisiran獲批，標(biāo)志著RNAi療法正式落地；2019年GalNAc偶聯(lián)遞送技術(shù)藥物Givosiran上市，則通過(guò)高效肝靶向性和緩釋特性，系統(tǒng)性解決早期siRNA的穩(wěn)定性和毒性問(wèn)題；2020年降膽固醇藥物Inclisiran獲歐盟批準(zhǔn)，更將適應(yīng)癥從罕見(jiàn)病延伸至心血管慢性病領(lǐng)域，開(kāi)辟全新市場(chǎng)空間。

表1 全球獲FDA批準(zhǔn)上市的siRNA藥物

數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)、公開(kāi)資料整理

迄今為止，全球已有7款siRNA藥物獲FDA批準(zhǔn)上市，除首款藥物使用LNP作為遞送系統(tǒng)外，其余6款均采用GalNAc遞送系統(tǒng)，充分驗(yàn)證該技術(shù)平臺(tái)的臨床優(yōu)勢(shì)，其皮下注射給藥方式兼具長(zhǎng)效性與安全性，肝臟靶向效率超過(guò)90%，為肝源性疾病提供變革性治療方案。

此外，市場(chǎng)增長(zhǎng)數(shù)據(jù)進(jìn)一步佐證小核酸藥物產(chǎn)業(yè)爆發(fā)趨勢(shì)。據(jù)Evaluate Pharma統(tǒng)計(jì)，全球siRNA藥物市場(chǎng)規(guī)模已突破50億美元，預(yù)計(jì)2030年將達(dá)到200億美元。這一增長(zhǎng)動(dòng)能不僅源于現(xiàn)有肝靶向藥物的成功，更得益于技術(shù)迭代帶來(lái)的治療疆域擴(kuò)張。隨著新型遞送系統(tǒng)開(kāi)發(fā)，siRNA療法正突破肝臟局限，向腎臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及腫瘤等多器官疾病拓展，為產(chǎn)業(yè)持續(xù)注入發(fā)展?jié)摿Α?/p>

鎖定肥胖“黃金靶點(diǎn)”

近年來(lái)，基于大規(guī)模人類遺傳學(xué)研究，科學(xué)家成功鎖定多個(gè)經(jīng)遺傳驗(yàn)證的肥胖治療“黃金靶點(diǎn)”，為開(kāi)發(fā)新一代減重療法提供了全新方向。

GPR75的致病性突變是降低肥胖風(fēng)險(xiǎn)的重要遺傳因素。2021年Science期刊上發(fā)表的一項(xiàng)覆蓋64.5萬(wàn)人的外顯子組測(cè)序研究揭示（圖2）：攜帶GPR75功能缺失突變的個(gè)體（約1/3000）平均體重減輕5.3公斤，肥胖風(fēng)險(xiǎn)降低54%。機(jī)制研究表明，GPR75在下丘腦食欲調(diào)節(jié)神經(jīng)元中高表達(dá)，調(diào)控能量攝入平衡。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，敲除GPR75基因的小鼠在高脂飲食下體重增長(zhǎng)率降低44%，且葡萄糖耐量和胰島素敏感性顯著改善。

圖2 基于外顯子組測(cè)序的bmi相關(guān)基因發(fā)現(xiàn)

圖片來(lái)源:參考資料[2]

無(wú)獨(dú)有偶，2022年在Nature Communications上發(fā)布的一項(xiàng)遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，INHBE功能缺失突變攜帶者呈現(xiàn)低腰臀比（即腹部脂肪減少）、低甘油三酯和高密度脂蛋白升高等代謝改善特征。

INHBE和ALK7同屬TGFβ超家族，構(gòu)成肝臟與脂肪組織間的代謝調(diào)控軸。INHBE在肝臟中表達(dá)，其產(chǎn)物激活素E（Activin E）分泌入血后，結(jié)合脂肪細(xì)胞表面的ALK7受體，激活Smad2/3信號(hào)通路，進(jìn)而抑制脂肪分解、促進(jìn)脂質(zhì)儲(chǔ)存并誘導(dǎo)胰島素抵抗（圖3）。

圖3 由INHBE基因編碼的肝激活素E調(diào)節(jié)脂肪組織的能量穩(wěn)態(tài)

圖片來(lái)源：參考資料[3]

另外，脂蛋白脂肪酶（LPL）對(duì)于甘油三酯（TG）代謝和脂肪分布具有重要作用，ANGPTL3/4/8通過(guò)精細(xì)調(diào)控LPL活性，決定TG的存儲(chǔ)與利用。其中ANGPTL3在肝臟持續(xù)表達(dá)，抑制LPL活性，升高血漿VLDL水平，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化。

機(jī)制研究表明：禁食時(shí)ANGPTL4上調(diào)，抑制白色脂肪組織（WAT）中LPL，促使TG被心臟和肌肉利用；進(jìn)食時(shí)ANGPTL8上調(diào)，與ANGPTL3形成復(fù)合物抑制肌肉LPL，驅(qū)動(dòng)TG向WAT儲(chǔ)存。因此，ANGPTLs亦成為國(guó)內(nèi)外企業(yè)爭(zhēng)相布局的新一代降脂藥物潛在靶點(diǎn)。

動(dòng)了GLP-1的蛋糕

小核酸藥物正以顛覆性姿態(tài)切入千億減重市場(chǎng)，直指當(dāng)前GLP-1受體激動(dòng)劑的臨床缺陷與市場(chǎng)空白。2024年司美格魯肽全球銷售額高達(dá)292.96億美元，替爾泊肽增速近220%，印證GLP-1類藥物的統(tǒng)治地位。然而其痛點(diǎn)顯著，停藥后體重反彈率超80%，且減重同時(shí)伴隨約25%-40%肌肉流失，導(dǎo)致代謝率下降和虛弱風(fēng)險(xiǎn)。

針對(duì)這些短板，以RNAi為核心的小核酸藥物通過(guò)全新機(jī)制破局。數(shù)據(jù)顯示，目前全球20款小核酸減重管線中，6款已進(jìn)入I期及以上臨床階段，另有14款處于臨床前研究階段（圖4）。

圖4 RNAi藥物治療肥胖在研管線

圖片來(lái)源：Sleuth Insights

在眾多靶點(diǎn)中，INHBE被視作減脂的潛在“黃金靶點(diǎn)”，沉默INHBE可激活脂肪分解通路。臨床前數(shù)據(jù)顯示，INHBE-SiRNA單藥減重效果媲美司美格魯肽，同時(shí)肌肉保留率提升超90%。Arrowhead的ARO-INHBE在食蟹猴模型中單次給藥實(shí)現(xiàn)靶點(diǎn)敲低持續(xù)85天以上，脂肪量顯著下降。

此外，長(zhǎng)效性是小核酸藥物的另一顯著優(yōu)勢(shì)。例如，Alnylam基于GEMINI平臺(tái)支持3-6個(gè)月皮下注射一次，Wave的WVE-007給藥頻次僅為1-2次，這突破了GLP-1需每周注射帶來(lái)的依從性瓶頸。

尤為關(guān)鍵的是，小核酸藥物與GLP-1顯示出協(xié)同增效潛力，二者聯(lián)用可形成“減脂-抑食”雙通路。Wave實(shí)驗(yàn)表明，其INHBE siRNA聯(lián)合司美格魯肽使小鼠減重效果翻倍，并在GLP-1停藥后阻遏了83%的體重反彈。Arrowhead更將ALK7 siRNA與替爾泊肽的聯(lián)用方案直接納入I/IIa期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

在激烈的研發(fā)競(jìng)速中，技術(shù)平臺(tái)已成為決勝關(guān)鍵。Arrowhead憑借TRiM遞送系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)脂肪組織靶向，同時(shí)推進(jìn)ARO-INHBE和ARO-ALK7雙管線；Wave利用GalNAc偶聯(lián)技術(shù)使WVE-007于2025年啟動(dòng)INLIGHT I期試驗(yàn)，預(yù)計(jì)年內(nèi)公布人體數(shù)據(jù)；Alnylam則借力GEMINI多靶點(diǎn)平臺(tái)布局INHBE組合療法。

結(jié)語(yǔ)

盡管小核酸藥物來(lái)勢(shì)洶洶，但隨著入局者持續(xù)增加，行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)門(mén)檻正快速提升，吃到這塊蛋糕的難度正不斷升級(jí)。小核酸企業(yè)需在遞送效率和成本控制上持續(xù)突破，方能在千億市場(chǎng)中分羹。

參考資料
[1]藥智數(shù)據(jù)
[2]Ahn,I.,Kang,C.S.&Han,J.Where should siRNAs go:applicable organs for siRNA drugs.Exp Mol Med 55,1283–1292(2023).
[3]https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/science.abf8683
[4]https://ir.arrowheadpharma.com/static-files/d8586ad7-50f8-4973-9576-e49542a893e7
[5]https://www.linkedin.com/

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