作者：閔

目前國內已上市的MET抑制劑有賽沃替尼、卡馬替尼、谷美替尼、特泊替尼以及伯瑞替尼。這5款藥物獲批的適應癥均為MET 外顯子14跳躍突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者。賽沃替尼于一眾MET抑制劑中率先增加了MET擴增突變的相關適應癥（盡管是EGFR-TKI耐藥后新增MET擴增的聯合方案），伯瑞替尼緊隨其后甚至跟進一步，可用于治療MET擴增的中晚期非小細胞肺患者，以及民間總在說MET擴增也可嘗試MET抑制劑。

這讓很多新病友摸不著頭腦，“MET 外顯子14跳躍突變”和“MET擴增”有什么不同，二者為何都可以用藥，本文就為各位解釋這些疑惑。

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MET突變是什么

當正常的基因序列發生異常產生變異，這就被稱為“突變”。以MET基因為例，我們將它看做是一列高鐵，那么“MET 外顯子14跳躍突變”就相當于第14節車廂的連接零件有缺損或者變形導致列車對接第14節車廂時前后接不上，列車的13號、15號車廂相接，整列高鐵缺失了14號車廂；而“MET擴增”就相當于整列車由原本的一列，復制出兩列、三列或者更多；除此以外，列車其他車廂還可能出現其他形式的變異，不一一解釋。

“突變”作為統稱，它的變異形式有很多種，常被提到的點突變、融合、擴增等都是突變的一種，而“MET 外顯子14跳躍突變”（以下簡稱MET 14跳突）和“MET擴增”恰恰是MET基因發生突變的兩種主要形式。

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MET突變如何治療

基因突變有多種形式且發生隨機，同樣的基因在不同人的體內可能出現不同的變異情況，這些突變有的無意義，有些卻與用藥相關。MET基因亦是如此，在它多種突變中最為重要的即為MET14跳突與MET擴增。

MET 14跳突會導致MET下游的信號通路處于異常激活，而MET抑制劑可通過特異性結合來抑制這種異常從而達到抑制腫瘤的效果，各類MET抑制劑的臨床試驗數據也證實了這一點。我們以民間最為熟知的卡馬替尼為例，GEOMETRY mono-1研究納入共97名MET 14跳突的NSCLC患者，結果發現69例經治患者的有效率為41%（即觀測到腫瘤縮小的人數比例），28例未經治療的患者中有效率為68%，經治患者的中位PFS為5.3個月（類似俗稱的“耐藥時間”），而未經治療的患者的中位PFS為12.4個月，總體比以往MET 14跳突患者接受化療的療效更好。

MET擴增是另一種較為常見的MET基因突變形式，其可能導致癌細胞生長和分裂加速。研究發現MET抑制劑對這種異常也具有作用，仍以卡馬替尼為例，GEOMETRY mono-1研究隊列5納入15例未經治療的MET擴增患者，結果ORR為40%，中位PFS為4.17個月。MET擴增與MET 14跳突不同，擴增存在倍數高低區別，多項研究表明MET擴增倍數越高，則MET抑制劑的有效率越高。

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MET突變如何檢測

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檢測技術

現在我們知道MET 14跳突與MET擴增可區分患者是否適合使用MET抑制劑，那么如何可靠的檢測出它們就成了核心的問題。

MET14跳突通常采用PCR或NGS檢測。

PCR的原理是利用一對特異性的引物針對性將待檢測目標MET基因的外顯子14區域復制重復，若存在MET 14跳突則將被擴增復制，結果就是陽性；反之，則不會擴增，結果就是陰性。

NGS即Next-generation sequencing（下一代測序），同時也被叫做高通量測序，它才是相較于一代測序（Sanger測序）的第二代技術，也正是因此而被稱為二代測序，NGS的檢測方式相當于挨家挨戶查戶口，因此也更為全面。

MET擴增的突變形式與MET14跳突有所不同，可采用的檢測方式更廣泛。臨床上檢測擴增突變的“金標準”技術為FISH，即熒光原位雜交技術，原理在此不過多贅述，各位只需了解FISH技術可以區分局部擴增與多倍體兩種形式，是多個臨床研究判斷患者是否具備MET基因擴增的主要標準。盡管PCR技術可用于檢測HER2基因擴增，原理上可行，但實際已越來越少使用，加之無成熟的相應MET擴增檢測試劑盒，因此PCR技術基本不用于檢測MET擴增。NGS如前所述，因其檢測方式足夠全面，故而也可被用于檢測MET擴增。

MET擴增可能會導致MET蛋白過表達，IHC免疫組化是檢測蛋白是否過量表達的技術，因此IHC免疫組化的結果對MET擴增可能有一定參考，但目前未形成如HER2擴增那樣明確的標準。部分c-MET（+++）與FISH等結果確認的MET擴增結果一致性并不確定，相關性不明，因此現階段免疫組化的c-MET結果并不作為MET擴增的判斷標準之一，僅提供參考。

綜合而言，MET14跳突可采用PCR與NGS技術檢測，而MET擴增可采用IHC、FISH、PCR以及NGS等四種檢測方式發現。考慮到實際診療中還有其他驅動基因需要檢測，以及樣本量的限制，NGS是目前較為推薦的檢測方式，可酌情考慮是否需要單獨補充FISH驗證MET擴增。

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檢測樣本

基因檢測的檢測對象通常為DNA，包括NGS技術也不例外。DNA是攜帶遺傳信息的最基本物質，由內含子、外顯子以及連接外顯子的序列構成，有意義的信息集中在外顯子上。DNA上攜帶的遺傳信息需轉錄成RNA，再進一步由RNA翻譯成蛋白質。RNA相較于DNA攜帶諸多冗余信息而言，會更加精簡，基本由主要的外顯子拼接組成。

從MET 14跳突本身的定義來看，RNA是更適合的檢測對象。研究數據也是如此，一項研究發現RNA的MET14跳突檢出率高于DNA（4.2% vs 1.3%）[2]，因此RNA-based檢測被推薦可考慮用于相關檢測。需要注意的是，盡管RNA更適于MET 14跳突的檢測，但它的物理特性也更不穩定，常溫下極易降解，提取難度較大，需用組織樣本提取，幾乎不采用體液標本提取。

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組織樣本與MET檢測

通常來說經病理科包埋處理后的石蠟包埋組織樣本是比較理想的檢測樣本，優勢在于經病理科醫生確認過癌種及腫瘤組織含量，減少不確定性且保存條件簡單，劣勢在于有一定獲取難度，并非所有患者都具備手術條件，也有部分患者由于病灶大小、位置以及自身身體狀況等原因不方便行氣管鏡或穿刺等活檢技術取樣，存在無法獲取組織樣本的情況。

組織樣本還有一大優勢就是適應各種檢測技術，無論是IHC、FISH、RT-qPCR，還是NGS均可采用石蠟包埋組織，可以說石蠟包埋組織樣本是標本中的“金標準”。

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外周血與MET檢測

外周血得益于PCR及NGS等技術的普及，近年來隨著“液體活檢”理念的提出，在腫瘤基因檢測中使用的越來越多。“液體活檢”是指利用體液樣本（如外周血）中的循環腫瘤細胞（CTC）、循環腫瘤DNA（ctDNA）或者外泌體等為檢測提供對象并指導治療的方式，可由于外周血樣本無法像組織標本一般通過病理顯微鏡提前確認是否含有足量的腫瘤細胞或者腫瘤DNA，使得其檢測結果具有一定不確定性，當結果為陰性時，不能判斷是患者確實未攜帶突變還是因腫瘤含量不足導致漏檢。

回到MET基因檢測的問題，由于外周血無法制備成石蠟包埋樣本，因此無法通過FISH檢測，只能通過NGS技術檢測MET擴增突變，TATTON研究中，與組織FISH金標準對比，外周血NGS檢測到MET擴增陽性的一致性僅為25%（局部擴增43%，多倍體10%），也低于組織NGS的一致性（見上文），一項奧希替尼耐藥后研究分析了23例患者，組織NGS及FISH發現6例MET擴增，外周血NGS僅發現3例[3]，表明外周血樣本用于MET擴增檢測存在較多遺漏可能；MET 14跳突可用PCR與NGS兩種方法檢測，此兩種方法均可使用外周血樣本，但外周血中ctDNA含量低則可能導致假陰性而遺漏MET 14跳突，且據既往經驗及NCCN指南數據，ctDNA導致的假陰性約為30%?？梢钥吹酵庵苎獦颖倦m然可以用來檢測MET基因突變，但其自身的不確定性導致可靠性不如組織樣本，通常作為無法獲取組織樣本時的備選方案，并不作為首選。

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總結

MET基因是NSCLC經典的九大驅動基因之一。目前國內已有5款MET抑制劑上市并進入醫保，統一獲批用于治療MET 14跳突的患者。然而除了MET 14跳突以外，MET基因還有另一種突變形式被證明可接受MET抑制劑治療，它就是MET擴增且賽沃替尼、谷美替尼已陸續獲批相關適應癥，只是暫未納入醫保談判。

為了能讓更多的患者從中受益，我們不應該忘記MET擴增，患者在做基因檢測時應選擇合適的檢測技術以免遺漏。MET的兩種可用藥突變需分別使用不同的檢測方式，其中只有NGS可以做到兼顧。組織樣本相較于血液樣本可保證檢測可靠性，還可提供提取RNA檢測的機會，若條件允許，建議盡量選擇使用組織檢測。

參考文獻

[1]. Wang M, Zhang S, Yi D, et al. Advances in clinical research of MET exon 14 skipping mutations in non-small cell lung cancer[J]. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology, 2025, 151(2): 1-13.

[2] .Davies K D, Lomboy A, Lawrence C A, et al. DNA-based versus RNA-based detection of MET exon 14 skipping events in lung cancer[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2019, 14(4): 737-741.

[3]. Piotrowska Z, Thress K, Mooradian M J, et al. MET amplification (amp) is a mjaor resistance mechanism to osimertinib[J]. J Clin Oncol, 2017, 35: 9020.

文章聲明：本文中所涉及的信息旨在傳遞醫藥前沿信息和研究進展，不涉及診療方案推薦，臨床上請遵從醫生或其他醫療衛生專業人士的意見與指導。