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小細胞肺癌療效瓶頸仍在，免疫療法能否真正打開新局？

撰文 | 小強醫(yī)生
審核 | 于江泳教授

小細胞肺癌（SCLC）是一種侵襲性惡性腫瘤，具有快速增殖、獲得性治療耐藥和預后不良的特征。雖然SCLC對化療和放療有初始反應，但通常會出現(xiàn)治療耐藥性，導致五年總生存率低于10%。直到2018年，免疫檢查點抑制劑（ICI）如阿替利珠單抗的加入，才在一線治療中展現(xiàn)出延長生存的希望，標志著SCLC治療進入免疫治療新時代。

近日，Nature Cancer期刊上發(fā)表了一篇綜述文章，全面回顧了SCLC免疫治療的發(fā)展歷程、新興免疫策略及其臨床研究進展。本文特此整理，以饗讀者。

*文章核心內容摘自Nature Cancer 2025年綜述：The current and emerging immunotherapy paradigm in small-cell lung cancer。

小細胞肺癌，為什么一直是“難啃的骨頭”？

SCLC是肺癌中惡性程度最高的亞型之一，約占所有肺癌的15%，以生長迅速、易復發(fā)、遠處轉移為主要特點。目前超70%的患者在確診時已進入廣泛期，標準EP方案（鉑類+依托泊苷）雖可迅速緩解癥狀，但復發(fā)時間短，中位生存期常不足一年。

與非小細胞肺癌不同，SCLC缺乏明確的靶向突變，TP53、RB1雙突變高發(fā)，使其在“精準治療時代”長期缺席。與此同時，免疫微環(huán)境呈典型“冷瘤”特征，也限制了免疫療法的單藥應用。如何突破這一困局，成為當前SCLC治療領域關注的核心問題。

圖1：小細胞肺癌免疫治療的多路徑作用機制

免疫治療可通過多種機制調動抗腫瘤免疫反應：包括PD-1/PD-L1與CTLA-4抑制劑介導的T細胞激活，抗體依賴細胞毒作用（如BMS-986012），抗體偶聯(lián)藥物（如ifinatamab deruxtecan）精準遞送細胞毒載荷，以及雙特異性T細胞連接器（如tarlatamab）直接引導CTL殺傷腫瘤細胞。DLL3、B7-H3等新靶點的發(fā)現(xiàn)正不斷拓寬SCLC免疫治療的靶向譜。

免疫治療打破“二十年不變”的局面

SCLC治療在近二十年幾乎沒有重大突破。直到2018年，IMpower133和CASPIAN兩項III期臨床研究先后證實，在標準EP化療基礎上聯(lián)合PD-L1抑制劑（阿替利珠單抗、度伐利尤單抗）可顯著延長晚期SCLC患者的總生存期（OS），成為美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準的首個一線免疫聯(lián)合治療方案。

在中國，基于CAPSTONE-1、ASTRUM-005等研究，國產PD-L1/PD-1抗體（如艾瑞利珠單抗、賽帕利單抗）陸續(xù)獲批，mOS均超過15個月，部分患者獲得長期緩解。同時，替雷利珠單抗（RATIONALE-312研究）與特瑞普利單抗（EXTENTORCH研究）兩項III期研究也在一線人群中獲得陽性結果，進一步鞏固“化療+PD-1/PD-L1”方案成為主流一線治療模式。

而針對局限期小細胞肺癌（LS-SCLC），ADRIATIC試驗進一步證實了根治性放化療（CRT）后序貫度伐利尤單抗在延長OS和無進展生存期（PFS）方面的優(yōu)勢，有望改變局限期的治療策略。值得注意的是，KEYNOTE-604與CheckMate 331研究在二線/維持治療中先后失利，導致帕博利珠單抗、納武利尤單抗加速批準資格被撤回，提醒我們二線免疫策略仍待破局。

此外，針對DLL3這一在SCLC中高度特異的腫瘤抗原，創(chuàng)新免疫治療藥物tarlatamab作為一種雙特異性T細胞連接器（BiTE），在復發(fā)或耐藥SCLC中展現(xiàn)出良好療效，并已獲得FDA加速批準，為免疫治療“無藥可選”的困局帶來了突破性希望。

圖2：全球SCLC一線免疫治療的Ⅲ期研究結果匯總（非頭對頭研究結果，數(shù)據(jù)請勿直接對比）

IMpower133和CASPIAN兩項研究確立“PD-L1抑制劑聯(lián)合化療”為標準一線方案；中國本土研究CAPSTONE-1、ASTRUM-005、RATIONALE-312和EXTENTORCH展現(xiàn)出更優(yōu)mOS（均超15個月），支持國產抗體獲批；ADRIATIC則為局限期治療帶來首個長生存獲益證據(jù)。與此同時，KEYNOTE-604和CheckMate 331研究未達預設終點，提醒二線策略仍待突破。

靶點新思路：從雙抗到抗體偶聯(lián)藥，創(chuàng)新藥物破局登場

除了PD-L1抑制劑聯(lián)合化療，近年來針對SCLC“無靶點”的困局，研究者正不斷挖掘免疫應答相關的新突破。其中，以DLL3為靶點的雙特異性T細胞連接器tarlatamab最受關注。II期DeLLphi-301研究顯示，該藥在既往接受含鉑方案失敗的廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）患者中，客觀緩解率（ORR）達40%，PFS為4.9個月，在鉑耐藥人群中ORR可達52%，并已獲得FDA加速批準。此外，DeLLphi-305研究也正在探索tarlatamab聯(lián)合度伐利尤單抗的一線免疫聯(lián)合治療效果。

同時，BI 764532和HPN328等DLL3/CD3雙抗藥物在早期研究中ORR達33%–50%，而BNT327（PD-L1/VEGF-A雙抗）等新型雙抗組合也已進入全球III期臨床，為未來聯(lián)合策略拓展了免疫靶點譜。

另一類創(chuàng)新方向是抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。在DS7300-A-J101研究中，靶向B7-H3的ifinatamab deruxtecan在SCLC患者中展現(xiàn)出52%的ORR和9.9個月的mOS；同時，靶向SEZ6的ADC藥物ABBV-706也在I期試驗中取得61%的ORR，正在進一步推進開發(fā)。相比之下，以Rova-T為代表的PBD載荷類ADC因毒性過高，在TAHOE和MERU兩項III期研究中接連失敗，提示載荷結構選擇對療效與安全性的關鍵影響。

這些基于腫瘤特異抗原（如DLL3、B7-H3、SEZ6）的免疫靶向藥物，正在重塑SCLC的治療格局，為后線患者帶來新的希望與窗口。

圖3：SCLC在研新型免疫組合策略臨床試驗概覽（非頭對頭研究結果，數(shù)據(jù)請勿直接對比）

以DeLLphi-305、BNT327、SKYSCRAPER-02等為代表的新一線免疫組合正在全球多中心推進；二線領域也探索如PD-1/CTLA-4、DLL3 BiTE與ADC等策略。試驗覆蓋BiTE+PD-L1、VEGF-A雙抗、TGFβRI-TKI等多靶點機制，顯示出多路徑協(xié)同提升免疫反應的研究趨勢。

從亞型分層到免疫增強，精準策略呼之欲出

近年研究表明，SCLC并非“千人一面”。依據(jù)關鍵轉錄因子表達譜，可將其劃分為四大分子亞型：ASCL1型、NEUROD1型、POU2F3型及“雙陰型”。其中，SCLC-I亞型因上調免疫通路及抗原遞呈基因（例如MHC-I），在IMpower133與CASPIAN兩項回顧性分析中表現(xiàn)出對PD-L1抑制劑聯(lián)合化療更加敏感的生存獲益。目前常用的PD-L1表達或腫瘤突變負荷（?TMB）在 SCLC中預測價值有限，未來更需依賴SCLC-I等分子亞型進行精準篩選。

在此基礎上，多種“免疫增強”組合療法正加速推進。ADRIATIC試驗證實：LS-SCLC患者完成同步放化療（cCRT）后序貫使用度伐利尤單抗，可將mOS由33.4?個月提升至55.9?個月，首次在LS-SCLC中帶來顯著長生存獲益。相對地，NRG-LU005研究在并行加入阿替利珠單抗時未觀察到OS改善（mOS 33.1?vs?39.5?個月），提示“并行免疫”與“序貫免疫”或存在策略差異。

此外，前沿聯(lián)合方案同樣層出不窮：

• KEYLYNK-013：帕博利珠單抗聯(lián)合PARP抑制劑奧拉帕利正在III期驗證。

• DeLLphi-305：tarlatamab+度伐利尤單抗，用于一線ES-SCLC。

• SKYSCRAPER-02：替吉奧單抗（TIGIT抑制劑）+阿替利珠單抗，主攻難治復發(fā)人群。

這一系列探索正從“精準分層”與“機制協(xié)同”兩端發(fā)力，或將徹底改寫未來SCLC的免疫治療地圖。

結語：免疫帶來轉機，但真正的“SCLC新紀元”剛剛開始

從“二十年不變”到“多藥齊發(fā)”，免疫治療正在重塑SCLC的治療格局。但必須承認，當前的生存改善依然有限，真正的大幅突破仍依賴于亞型識別、聯(lián)合策略優(yōu)化和靶點持續(xù)挖掘。我們期待，在未來的免疫時代里，SCLC能不再是那個“被忽略的肺癌”。

參考文獻：

[1]Qin K, Gay CM, Byers LA, Zhang J. The current and emerging immunotherapy paradigm in small-cell lung cancer. Nat Cancer. 2025 Jun;6(6):954-966. doi: 10.1038/s43018-025-00992-5. Epub 2025 Jun 5. PMID: 40473974.

[2] Dowlati, A. et al. Immune checkpoint blockade outcome in small-cell lung cancer and its relationship with retinoblastoma mutation status and function. JCO Precis. Oncol. 6, e2200257 (2022).

[3] Sivakumar, S. et al. Integrative analysis of a large real-world cohort of small cell lung cancer identifies distinct genetic subtypes and insights into histologic transformation. Cancer Discov. 13, 1572–1591 (2023).

[4] Wildey, G. et al. Retinoblastoma expression and targeting by CDK4/6 inhibitors in small cell lung cancer. Mol. Cancer Ther. 22, 264–273 (2023).

責任編輯：Sheep

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