前言

隨著表皮生長因子受體（EGFR）突變晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的一線靶向治療進入以三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）為優選的精準時代，如何進一步提高療效、優化對中樞神經系統（CNS）轉移灶的控制、延長患者生存時間及提高生活質量，成為目前亟待突破的關鍵問題。2025年4月22日，我國自主研發的三代EGFR-TKI利厄替尼正式獲批用于EGFR敏感突變（Ex19del/L858R）晚期NSCLC的一線治療，其在III期研究（ASK-LC-120067-F-III）中展現出全方面的優勢，為EGFR突變晚期NSCLC的精準治療帶來了更切實可行的選擇[1]。醫脈通特邀上海交通大學醫學院附屬胸科醫院鐘潤波教授從臨床維度出發，解讀利厄替尼一線數據，探討其如何通過獨特的分子設計（萘胺結構+鄰位氯原子）實現強效透腦能力與低肝毒性的平衡，為患者提供更優的治療策略。

專家簡介

- 鐘潤波 教授 -

• 上海交通大學醫學院附屬胸科醫院呼吸內科 主任醫師

• 醫學博士，碩士生導師

• 中國醫藥教育協會腫瘤轉移專委會常委

• 中國初級衛生保健基金會胸部腫瘤精準治療專業委員會秘書長

• 上海市抗癌協會腫瘤呼吸病專委會副主委

• 國家臨床醫學研究中心中國呼吸腫瘤協作組常委

• 上海市科學技術普及志愿者協會健康科普分會腫瘤健康管理與科普專家委員會常委

• 中國抗癌協會腫瘤精準治療專業委員會委員

• 中國初級衛生保健基金會腫瘤精準診療專業委員會委員

• 上海市醫學會腫瘤靶分子專科分會委員兼秘書

• 上海市醫學會呼吸肺癌學組委員

• 《中華腫瘤雜志》通信編委

• 《臨床與病理雜志》中青年編委

從機制到臨床：利厄替尼萘胺結構實現全身療效與腦轉移控制的協同提升

二十多年來，EGFR-TKI的更新迭代不斷刷新肺癌靶向治療療效的新高度，尤其步入三代EGFR-TKI時代后，多款藥物推陳出新，為EGFR突變晚期NSCLC患者帶來了不斷延長的總體生存時間[2]。從分子結構看，大部分三代EGFR-TKI都是通過吲哚修飾策略進行藥物設計，然而，這類設計在對CNS轉移控制方面仍存在一定的局限[3]。利厄替尼則從研發之初就聚焦于解決三代EGFR-TKI在CNS轉移灶控制方面的潛在短板，其結構設計拓展出了一條區別于其他三代EGFR-TKI的差異化路徑。通過引入萘胺基團，且在萘胺基團的鄰位引入氯原子取代，利厄替尼在提升靶點親和力的基礎上，有效提高了藥物的脂溶性和構象穩定性，從而具備更佳的血腦屏障穿透能力[4]。這一分子結構上的創新奠定了利厄替尼兼具系統療效和顱內療效的治療優勢，并在隨后開展的III期研究中實現了機制到療效的有效轉化。

ASK-LC-120067-F-III是一項評估利厄替尼對比吉非替尼一線治療EGFR突變晚期NSCLC患者的有效性和安全性的隨機、雙盲、陽性對照III期臨床研究[1]，共納入337例未經治療的EGFR突變局部晚期或轉移性NSCLC患者，按1:1 隨機接受利厄替尼 80mg每日兩次（BID）治療或吉非替尼250mg每日一次（QD）治療，直至出現疾病進展或不可耐受的毒性。主要終點為經盲態獨立中心審評委員會（IRC）評估的無進展生存期（PFS），次要終點包括經研究者評估的PFS、客觀緩解率（ORR）、緩解持續時間（DOR）、疾病控制率（DCR）、腫瘤緩解深度（DepOR）、總生存期（OS）和安全性等（圖1）。

圖1. ASK-LC-120067-F-III研究設計

在系統療效方面，利厄替尼一線治療EGFR突變晚期NSCLC的中位PFS較吉非替尼顯著延長（20.7個月vs 9.7個月，HR=0.44，95%CI 0.34-0.58，P<0.0001），降低疾病進展或死亡風險高達56%（圖2）。此外，利厄替尼一線治療的ORR和DCR分別為88.1%和96.4%，中位DOR相較于吉非替尼有明顯改善（19.3個月 vs 9.6個月），充分體現其作為一線用藥的穩定性與持久性。

圖2. ASK-LC-120067-F-III研究PFS曲線

更為關鍵的是，在腦轉移亞組中，利厄替尼相較于吉非替尼顯著改善腦轉移患者的中位PFS（15.2個月 vs 8.3個月，HR=0.35，95%CI：0.22-0.56），降低疾病進展或死亡風險達65%。對于存在可測量腦轉移灶的患者，利厄替尼展現出頗具競爭力的CNS ORR（88.9% vs 72.7%），中位CNS PFS較吉非替尼組延長近2倍（20.7個月 vs. 7.1個月，HR=0.28，95% CI: 0.10-0.82），充分體現其在CNS轉移灶控制上的優勢。上述數據不僅彰顯了利厄替尼在腦轉移治療中的優勢，也為EGFR突變伴腦轉移NSCLC患者的長期顱內疾病控制提供了切實可行的治療新方案。利厄替尼有望為既往EGFR-TKI治療中顱內控制不足的短板提供有效補充，為患者帶來更長久、更穩定的生存質量提升。

安全護航，利厄替尼為實現高質量長生存筑基

在精準治療走向長期管理的背景下，藥物的安全性是除療效外的另一重要考量因素。利厄替尼在臨床研究中展現出良好的安全性，為患者長期用藥創造了前提保障。ASK-LC-120067-F-III研究中，利厄替尼與其他三代EGFR-TKI不良反應特征相似，常見的（≥5%）不良反應包括腹瀉、皮疹、貧血等，大多數為1-2級，臨床可控可管理。同時，利厄替尼在肝功能相關安全性方面表現優異，無論是任意級別還是≥3級的ALT/AST升高，其發生率均顯著低于吉非替尼組。尤為關鍵的是，利厄替尼組因不良事件導致的永久停藥發生率僅為1.8%，體現出利厄替尼極佳的耐受性。此外，利厄替尼在NSCLC患者中單次空腹給藥40-320mg劑量后，其血漿表觀清除率約為7.303-12.928L/h，表觀分布容積約為162.8-229.3L，終末半衰期約為12.105-19.947h；在40-320mg的劑量范圍內，其藥時曲線下面積（AUC）和血藥峰濃度（Cmax）與劑量基本成正比。利厄替尼每日兩次口服5天后達到穩態，暴露蓄積比約為2倍。利厄替尼具有良好的劑量依賴性藥代動力學特征，支持更靈活的劑量調整，這一優勢使得其在臨床實際中可根據患者個體化差異進行精準用藥?？傮w而言，利厄替尼在安全性和依從性維度為患者提供了堅實的支撐，為真正實現“高質量、長生存”帶來希望。

目前，利厄替尼用于EGFR突變（Ex19del/L858R）晚期NSCLC一線治療的適應癥已順利落地，這不僅標志著國產創新藥在精準治療領域取得突破，也為臨床提供了全身療效、顱內控制與安全性兼具的全新治療選擇。展望未來，隨著更多真實世界數據的積累和不同患者亞群的進一步探索，利厄替尼在EGFR突變晚期NSCLC管理策略上的優勢有望持續得到驗證。同時，圍繞不同亞群的個體化治療和管理模式的構建，也將繼續推動EGFR-TKI的精準治療分層?？梢灶A見，利厄替尼不僅在當下臨床實踐中提供了兼具全身療效、顱內控制與耐受性的治療新選擇，也將在未來肺癌治療范式升級中持續發揮其價值，為更多EGFR突變NSCLC患者帶來生存獲益與生活質量的雙重提升。

參考文獻：

[1] 數據來源：利厄替尼說明書.

[2] 中國臨床腫瘤學會(CSCO)非小細胞肺癌診療指南，2025版.

[3] Nagasaka M, Zhu VW, Lim SM, Greco M, Wu F, Ou SI. Beyond Osimertinib: The Development of Third-Generation EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors For Advanced EGFR+ NSCLC. J Thorac Oncol. 2021;16(5):740-763.

[4] Zhang T, Qu R, Chan S, et al. Discovery of a novel third-generation EGFR inhibitor and identification of a potential combination strategy to overcome resistance. Mol Cancer. 2020;19(1):90.

撰寫：Coco

審校：Ari

排版：Aurora

執行：Babel

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