結直腸癌（CRC）是一個主要的全球健康問題，發病率排名第三，癌癥死亡率排名第二。免疫療法主要對錯配修復缺陷型CRC有效，飲食干預可能有益。

2025年7月1日，南方醫科大學南方醫院鄧海軍、Fang Yuan、沈智勇共同通訊在Nature Communications上在線發表題為“Caffeine enhances antitumor T-cell activity by suppressing kynurenine pathway in colorectal cancer”的研究論文，本研究調查了咖啡因在提高CRC程序性死亡1（PD-1）免疫治療療效方面的潛力，揭示了咖啡因通過抑制犬尿氨酸通路顯著減少腫瘤生長、延長生存期并增強CRC中的CD8+T細胞活性。

機制上，咖啡因通過Krüppel樣因子4（KLF4）-膠原XII型alpha1（COL12A1）-絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）-吲哚胺2,3-雙加氧酶1（IDO1）軸降低犬尿氨酸，減輕CD8+T細胞耗竭。咖啡因與PD-1療法相結合可進一步延長生存期，凸顯了將營養策略整合到癌癥治療中以改善結果和拓寬治療選擇的價值。在這里，研究表明咖啡因可以通過抑制犬尿氨酸途徑來增強CRC中的PD-1免疫治療，表明其作為輔助飲食療法的潛力。

結直腸癌（CRC）是全球第三大常見癌癥，也是癌癥相關死亡的第二大原因。盡管免疫療法代表了癌癥治療的重大突破，但其益處在CRC患者中尚未普遍。目前，只有錯配修復缺陷或高度微衛星不穩定性（MSI-H）的CRC患者受益于免疫檢查點抑制劑。重要的是，只有15%的CRC病例是MSI-H，這個百分比在晚期下降到4~5%。因此，擴大CRC免疫治療的范圍以造福更廣泛的患者群體或結合其他治療方法以增強免疫治療至關重要。

腫瘤的發生和進展受飲食習慣的強烈影響。飲食干預可以通過限制腫瘤營養、提高藥物療效和增強免疫微環境來幫助腫瘤治療。研究表明，富含絲氨酸和甘氨酸的飲食可能通過誘導KRAS和TP53突變加速結直腸癌的進展。高蛋氨酸飲食可能通過腫瘤細胞m6A甲基化激活免疫微環境，從而促進結直腸癌的生長。含有甘露糖的飲食可通過抑制果糖代謝來阻止結直腸癌的轉移。因此，飲食干預在結直腸癌治療中至關重要，并有可能提高免疫治療的效果。膳食成分在影響結直腸癌免疫治療中的作用有待進一步研究。

咖啡是世界范圍內的主食飲料。大量研究表明，咖啡可能有助于預防結直腸癌，提供潛在的健康益處。盡管一杯咖啡含有數百種化合物，其含量可能因生產和制備過程不同而有所不同，但咖啡因是各種咖啡類型的主要成分。咖啡因是一種嘌呤生物堿，據報道可以抑制腸道炎癥并調節腸道微生物組，從而可能降低患結直腸癌的風險。此外，咖啡因抑制腺苷A2A受體，降低腺苷的免疫抑制作用并增強巨噬細胞的吞噬和抗腫瘤活性。將咖啡因與黑色素瘤抗PD-1療法相結合的研究表明，這種治療可以有效抑制黑色素瘤生長并顯著增加CD4+和CD8+T淋巴細胞浸潤。然而，咖啡因對結直腸癌有什么影響以及具體機制仍然未知。

COL12A1（XII型膠原蛋白alpha1）是一種參與細胞外基質的膠原蛋白，與包括CRC在內的多種癌癥有關，其表達與不良預后和免疫細胞浸潤減少相關。此外，IDO1（吲哚胺2,3-雙加氧酶1）酶及其下游產物犬尿氨酸在免疫抑制中起著至關重要的作用，特別是在T細胞耗竭和免疫抑制性腫瘤微環境的發展中。然而，COL12A1/IDO1/犬尿氨酸通路是否參與咖啡因對結直腸癌的影響以及具體機制仍未知。

在這項工作中，研究者報道了咖啡因抑制結直腸癌進展并提高各種小鼠模型的生存率。其抗腫瘤作用與減輕CD8+T細胞耗竭有關。具體來說，咖啡因可能通過下調腫瘤細胞中的COL12A1表達來激活CD8+T細胞，從而減少通過MAPK-IDO1軸的犬尿氨酸產生。此外，咖啡因具有免疫增敏作用，可增強PD-1抗體免疫療法在結直腸癌中的療效。此外，COL12A1可以作為癌癥患者免疫治療無反應的生物標志物。通過將飲食成分與前沿的免疫治療策略相結合，研究不僅促進了對CRC免疫學的理解，還強調了飲食干預是癌癥治療中的一種有效治療方式。

圖1咖啡因能夠增強PD-1抗體免疫療法的效果（摘自Nature Communications）

參考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-025-60958-0