消化道腫瘤是我國常見高發(fā)腫瘤，呈現(xiàn)出“發(fā)病率高、死亡率高和早診率低”的特點，嚴重危害人民群眾的健康。基于當前臨床面臨放化療治療模式療效欠佳、缺乏精準診療策略、缺乏治療新靶點等多項難題，中山大學腫瘤防治中心徐瑞華教授帶領團隊開展了“消化道腫瘤免疫靶向診治新體系的創(chuàng)建與應用”項目，建立了消化道腫瘤精準高效的免疫靶向診療新體系，大幅度提高了療效和診斷預測準確率，推動了國產(chǎn)原研藥物走向國際和免疫靶向新藥的研發(fā)。該項目榮獲2024年中華醫(yī)學科技獎醫(yī)學科學技術獎一等獎。

▋創(chuàng)建消化道腫瘤免疫聯(lián)合化療和靶向治療的“中國方案”

1. 首創(chuàng)程序性死亡蛋白1（PD-1）抗體聯(lián)合紫杉醇+順鉑的中國食管癌免疫聯(lián)合增效方案，推動國產(chǎn)PD-1抗體走向海外。項目組在國際上率先使用紫杉醇代替5-氟尿嘧啶（FU），設計了免疫聯(lián)合化療方案，使這一“中國方案”成為國際上應用最廣泛的食管鱗癌治療方案。項目組在推廣應用這一“中國方案”的過程中不斷探索優(yōu)化，將晚期食管鱗癌中位生存期延長至17個月，使25%的晚期患者獲得長期存活；基于臨床研究隊列開展前瞻性轉化研究，證實該“中國方案”對程序性死亡蛋白配體1（PD-L1）低表達患者同樣療效顯著，顛覆了歐美認為PD-L1低表達患者免疫聯(lián)合化療無效的觀點；首創(chuàng)食管鱗癌基因組免疫分子分型，精準預測免疫聯(lián)合化療方案的療效，指導個體化臨床治療決策；項目組還將免疫增敏性化療推廣應用于胃癌治療，創(chuàng)新了局部晚期胃癌免疫聯(lián)合化療新輔助方案，病理完全緩解率提高了3倍，成為新的胃癌根治治療模式。

項目組圍繞免疫檢查點抑制劑開展系列研發(fā)工作，高質量的研究成果推動了多個國產(chǎn)藥物獲批相應適應證，打破了進口藥物壟斷，使得PD-1抗體的國產(chǎn)替代率達95%，顯著降低治療費用，惠及百萬患者。其中，項目組牽頭開展了首個由中國公司自主研發(fā)并獲得新藥臨床研究批準的抗PD-1抗體（特瑞普利單抗）的前瞻性臨床研究，明確其安全性及療效前景；項目組進一步開展系列研究，推動其成功獲批了國內(nèi)及美國FDA適應證，年產(chǎn)值超過10億元，并已通過歐洲藥品管理局的核查，成為我國原研生物藥物出口海外的里程碑事件。

2. 創(chuàng)新腸癌抗血管生成靶向聯(lián)合免疫治療策略，破解腸癌免疫治療無效的難題。項目組率先開展了抗血管靶向藥物聯(lián)合PD-1抗體用于標準治療失敗的微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）/錯配修復完整（pMMR）型晚期結直腸癌患者的臨床研究，發(fā)現(xiàn)二者聯(lián)合可使治療有效率提高至15.2%，中位生存時間延長至15.5個月，并發(fā)現(xiàn)無肝轉移患者是這一聯(lián)合療法的優(yōu)勢人群。

項目組在國際上首創(chuàng)組蛋白去乙酰化酶抑制劑+抗血管生成靶向藥+PD-1抗體的三聯(lián)治療方案（CAP），并開展了這一方案應用于標準治療失敗的MSS/pMMR型晚期腸癌的前瞻性研究。結果顯示，CAP治療有效率提高了近10倍、無進展生存期延長近5倍至7.3個月，破解了MSS/pMMR型腸癌免疫治療不敏感的國際難題。

▋建立基于人工智能、液體活檢和基因組學分析的消化道腫瘤診斷及療效預測新體系

1. 建立了基于人工智能和液體活檢的消化道腫瘤診斷及療效預測新體系。項目組創(chuàng)新性地采用深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡人工智能圖像分析技術，創(chuàng)建了國際上首個上消化道腫瘤內(nèi)鏡人工智能輔助診斷系統(tǒng)，對腫瘤病變的識別率高達96%，診斷準確率提高了24%。此外，項目組牽頭開發(fā)了MRI直腸癌病灶人工智能勾畫系統(tǒng)，勾畫準確性提高了22%，耗時縮短了42%。項目組還創(chuàng)新了液體活檢技術，提高了檢測準確性，并將循環(huán)腫瘤DNA應用于消化道腫瘤的復發(fā)監(jiān)測、指導靶向藥物選擇以及療效動態(tài)預測等，建立了全新的消化道腫瘤診療監(jiān)測體系。

2. 基于基因組學檢測分析建立了分子標志物指導下的精準免疫治療策略。項目組開展了我國首個國產(chǎn)PD-1抗體的多隊列前瞻性臨床研究，首次提出高腫瘤突變負荷是接受PD-1抗體治療的晚期胃癌患者的療效預測指標。此外，項目組對基因組學大數(shù)據(jù)進行深度整合分析，在國際上首次發(fā)現(xiàn)DNA聚合酶POLE、POLD1基因突變是泛瘤種免疫治療獲益的生物標志物，突變患者的生存期較普通患者提高了2倍。在此基礎上本項目組還鑒定了甲基胞嘧啶雙加氧酶1（TET1）、腫瘤干性特征基因譜等一系列免疫治療療效預測指標，精準篩選出免疫治療優(yōu)勢人群，顯著提高了免疫治療療效，降低了治療毒性。

▋揭示消化道腫瘤微環(huán)境調(diào)控新機制及系列潛在靶點

1. 鑒定了消化道腫瘤化療耐藥新機制及新靶點，提出了逆轉化療耐藥的聯(lián)合治療新策略。項目組利用多組學高通量測序及基于CRISPR-Cas9文庫等耐藥功能性篩選：發(fā)現(xiàn)了維生素D信號通路是消化道腫瘤的潛在干預靶點；證實了翻譯起始因子EIF4A2對c-Myc的異常激活與腸癌進展及奧沙利鉑化療耐藥顯著相關，而小分子抑制劑Silvestrol可通過靶向EIF4A2提高對奧沙利鉑治療的敏感性，抑制腸癌進展；還揭示了半胱氨酸脫硫酶是逆轉消化道腫瘤鉑類化療耐藥的潛在靶點。

2. 提出微環(huán)境因素及菌群失衡的消化腫瘤免疫治療抵抗機制，推動增效免疫治療的原研藥物研發(fā)。項目組通過對接受免疫治療患者的消化道腫瘤微環(huán)境中免疫細胞、免疫因子及腸道菌群分析，發(fā)現(xiàn)了T細胞激活與髓源性抑制細胞功能之間存在負相關；分離鑒定出一株全新免疫治療增效菌RX-af01，證實了該菌可通過恢復腫瘤微環(huán)境CD8+T細胞的浸潤及活性增強抗腫瘤免疫，為免疫治療無效的腫瘤患者提供新的治療方案；發(fā)現(xiàn)了聯(lián)合微環(huán)境中重要的炎性信號白細胞介素1β中和抗體可增敏消化道腫瘤免疫治療；發(fā)現(xiàn)了微環(huán)境中甲硫氨酸營養(yǎng)信號可促進PD-L1和T細胞激活抑制物免疫球蛋白可變區(qū)結構域（VISTA） 信使核糖核酸（mRNA）的N6-甲基腺苷修飾和表達，限制CD8+T細胞的功能及浸潤，甲硫氨酸限制飲食可增強消化道腫瘤免疫治療療效。

▋小結

本項目有10篇代表性論文發(fā)表在JAMA、Lancet Oncology等國際期刊，獲發(fā)明專利授權31項，新技術/產(chǎn)品轉化9項及研發(fā)新藥1項。4項研究成果被美國臨床腫瘤學會指南、歐洲腫瘤內(nèi)科學會指南等7項國際權威指南采納，在全球推廣應用。此外，項目負責人牽頭撰寫了6項中國消化道腫瘤診療相關規(guī)范；建成了華南惡性腫瘤大數(shù)據(jù)庫、結直腸癌轉化醫(yī)學研究中心等平臺。上述研究成果經(jīng)國內(nèi)外近百家各級別醫(yī)療機構推廣應用，將消化道腫瘤診斷準確率提高了24%，腸癌術后復發(fā)預測準確率提高了5倍，使25%晚期食管癌患者獲得長期存活。本項目建立的消化道腫瘤免疫靶向診治新體系達到了國際領先水平。

（整理：《中華醫(yī)學信息導報》編輯部）