來源：丁香學(xué)術(shù)

近日，四川大學(xué)華西醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在腫瘤免疫領(lǐng)域接連發(fā)表兩項(xiàng)重要研究，于Science Advacnes期刊和Acta Pharmaceutica Sinica B期刊上分別開發(fā)了靶向腫瘤的納米載體和聯(lián)合納米藥物用于增強(qiáng)抗腫瘤作用。

1、靶向腫瘤的納米載體通過 STING 激活和抑制免疫逃避來增強(qiáng)免疫治療

一直以來，低免疫原性和免疫逃逸是腫瘤免疫治療領(lǐng)域的關(guān)鍵瓶頸 。2025 年 6 月 27 日，四川大學(xué)華西醫(yī)院米鵬教授團(tuán)隊(duì)在Science Advacnes發(fā)表

Tumor-targeting nanocarriers amplified immunotherapy of cold tumors by STING activation and inhibiting immune evasion

圖 1：文章標(biāo)題（來自 Science Advacnes）

這項(xiàng)研究合成了包含多種元件的納米載體（cGAMP-SiPDL1 @GalNPs），用于通過刺激免疫應(yīng)答并協(xié)同免疫治療低免疫原性腫瘤。cGAMP-PDL1 @GalNPs 通過靶向半乳糖受體以有效地將藥物遞送到癌細(xì)胞中，隨后激活 STING 通路和免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）刺激抗腫瘤免疫，并通過敲低腫瘤中的 PD-L1 表達(dá)抑制免疫逃逸。激光照射后，納米載體有效根除了原發(fā)性黑色素瘤和原位三陰性乳腺腫瘤，并誘導(dǎo)了 ICD 效應(yīng)，從而協(xié)同抑制了遠(yuǎn)處腫瘤和自發(fā)性肺轉(zhuǎn)移，提高了生存率。

本研究設(shè)計(jì)合成了一種多功能納米載體（cGAMP-siPDL1@GalNPs），由光敏劑、陽(yáng)離子和硫醇側(cè)鏈組成的三嵌段共聚物自組裝形成，載有 STING 激動(dòng)劑 cGAMP 和 PD-L1 siRNA，并通過半乳糖修飾實(shí)現(xiàn)腫瘤靶向。該納米載體在低 pH 和光動(dòng)力作用下促進(jìn)藥物胞質(zhì)釋放，通過激活 STING 通路、誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡和沉默 PD-L1 協(xié)同增強(qiáng)抗腫瘤免疫，抑制免疫逃逸，有效清除原發(fā)、轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處腫瘤。

圖 2: 通過 STING 激活和抑制免疫逃逸來工程化納米載體用于低免疫原性腫瘤的治療

從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果上來看，該納米載體可以有效地根除原發(fā)性和遠(yuǎn)處 B16F10 黑色素腫瘤，并引發(fā)全身抗腫瘤免疫，以提高生存率。此外，在黑色素瘤的免疫治療策略的基礎(chǔ)上，納米載體也應(yīng)用于治療三陰性乳腺腫瘤。多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)表明，該納米載體可以通過聯(lián)合免疫療法有效地根除原發(fā)性三陰性乳腺腫瘤并抑制其肺轉(zhuǎn)移，且具有較高的生物安全性和生物相容性。

圖 3: cGAMP-PDL1 @GalNPs 用于三陰性乳腺腫瘤的有效免疫治療和抑制肺轉(zhuǎn)移

2、組合納米藥物重塑脂質(zhì)代謝以增強(qiáng)鐵死亡和免疫激活

鐵死亡是一種新型程序性細(xì)胞死亡方式，其特征是脂質(zhì)過度氧化，已成為一種很有前途的腫瘤治療策略。增強(qiáng)的鐵死亡可以克服傳統(tǒng)治療方式的局限性，特別是在難以治療的腫瘤中。2025 年 5 月 15 日，四川大學(xué)華西醫(yī)院敬靜教授團(tuán)隊(duì)在Acta Pharmaceutica Sinica B發(fā)表

Prodrug-based combinational nanomedicine remodels lipid metabolism for reinforced ferroptosis and immune activation

圖 4: 文章標(biāo)題（來自 Acta Pharmaceutica Sinica B）

這項(xiàng)研究開發(fā)了一種基于納米藥物的雙模式治療策略，將紫杉醇（PTX）化療與光敏劑 Ppa 光療結(jié)合，通過可逆加成-斷裂鏈轉(zhuǎn)移聚合制備的肝素-聚羥丙基丙烯酰胺（HH）載體共裝載 PTX 和 Ppa，形成組合納米藥物 HH-PP。HH-PP 顯著破壞三陰性乳腺癌細(xì)胞的脂質(zhì)代謝，誘導(dǎo)過度脂質(zhì)氧化并促進(jìn)鐵死亡，同時(shí)在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中抑瘤率達(dá) 86.63%。這種組合納米藥物通過增強(qiáng)鐵死亡和激發(fā)免疫應(yīng)答展現(xiàn)出良好的抗腫瘤效果。

多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)表明，HH-PP 在模擬生理環(huán)境中表現(xiàn)出優(yōu)異的穩(wěn)定性，藥代動(dòng)力學(xué)顯示其顯著延長(zhǎng)了循環(huán)時(shí)間并提高了藥物 AUC，且體內(nèi)成像顯示其具有良好的腫瘤靶向性和組織浸潤(rùn)能力。在激光照射下，HH-PP 通過破壞脂質(zhì)代謝平衡誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，并通過進(jìn)一步放大脂質(zhì)過氧化，從而增強(qiáng)鐵死亡效應(yīng)。鐵死亡同時(shí)激活免疫反應(yīng)，從而強(qiáng)化抗腫瘤效果。

此外，HH-PP 經(jīng)溶血、血清學(xué)和組織學(xué)檢測(cè)顯示出良好的生物安全性。因此，該研究提出了一種靶向脂質(zhì)代謝脆弱性、結(jié)合免疫激活的藥物遞送策略，有效誘導(dǎo)腫瘤鐵死亡并增強(qiáng)抗腫瘤療效。

圖 5: HH-PP 誘導(dǎo)鐵死亡和刺激免疫激活的體內(nèi)模型驗(yàn)證

總結(jié)來看，兩篇研究均利用納米藥物遞送策略，精準(zhǔn)靶向腫瘤并激活免疫，展示出強(qiáng)大的抗腫瘤潛力。它們分別通過激活 STING 通路和增強(qiáng)鐵死亡破壞腫瘤的代謝脆弱性，并協(xié)同免疫應(yīng)答，實(shí)現(xiàn)對(duì)低免疫原性或難治性腫瘤的有效治療。總之，結(jié)合代謝干預(yù)與免疫激活的多模態(tài)納米療法將是未來腫瘤治療的重要方向。

參考文獻(xiàn)：

1. Zhao J, Tong A, Liu J, Xu M, Mi P. Tumor-targeting nanocarriers amplified immunotherapy of cold tumors by STING activation and inhibiting immune evasion. Sci Adv. 2025;11(26):eadr1728.

2. Lin L, Fang Z, Liu G, et al. Prodrug-based combinational nanomedicine remodels lipid metabolism for reinforced ferroptosis and immune activation. Acta Pharm Sin B. 2025;15(5):2746-2763.

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