腫瘤微環境（TME）的高過氧化氫（H?O?）和缺氧特性嚴重削弱了放療、化療及聲動力療法（SDT）等傳統治療手段的效果。當前生物催化劑在腫瘤部位易立即反應且難以控制，而天然催化過程過于溫和，難以徹底清除腫瘤。盡管單原子催化劑（尤其是鐵基催化劑）在模擬酶活性和催化芬頓反應方面展現出潛力，但正常組織中過氧化氫引發的不可控催化仍存在安全風險。同時，傳統聲敏劑活性氧（ROS）產量低、腫瘤選擇性差，以及量子點（QDs）中電子-空穴快速復合導致的ROS效率低下，均為臨床治療帶來重大挑戰。

北京理工大學張加濤教授、國家納米科學中心喬增瑩研究員、意大利米蘭比可卡大學Sergio Brovelli教授、清華大學李亞棟院士合作團隊成功開發了一種銀摻雜硒化鋅量子點（ZnSe QDs），其表面修飾原子級分散的鐵（FAQD），并通過原位自組裝肽（P1-PEG）實現腫瘤靶向富集。該納米平臺在超聲（US）刺激下可實現鐵價態（Fe3?/Fe2?）的可逆轉換：Fe3?催化H?O?分解緩解腫瘤缺氧并促進聲動力治療，而US觸發的Fe2?則通過芬頓反應產生高毒性羥基自由基（·OH）。銀摻雜通過抑制激子非輻射復合顯著提升單線態氧（1O?）產量，同時量子點中的硒元素激活系統性免疫應答抑制轉移瘤。這種多機制協同策略為化學動力學/聲動力/免疫聯合療法（CDT/SDT/Immunotherapy）提供了新范式。

精準可控的原子級催化

透射電鏡（TEM）與X射線吸收光譜（XAS）證實，FAQD表面存在原子級分散的Fe3?（圖1a-i）。在無超聲時，Fe3?穩定催化H?O?分解為氧氣，顯著提升溶解氧濃度（圖3b-c）。一旦施加超聲，ZnSe向Fe3?的電子轉移使其還原為Fe2?（圖3f），觸發芬頓反應高效生成·OH（圖3g-j）。超聲停止后Fe2?自動氧化回Fe3?，實現催化反應的精準時空控制。這種價態轉換效率比物理混合鐵/量子點體系高20倍（圖3h），解決了傳統催化劑不可控的難題。

圖1 | FAQD的表征 a. FAQD的透射電子顯微鏡（TEM）圖像（比例尺：20 nm）。 b. FAQD的高分辨率TEM（HRTEM）圖像（比例尺：3 nm）。 c. FAQD的高角度環形暗場掃描TEM（HAADF-STEM）圖像（比例尺：5 nm）。 d. FAQD的電子能量損失譜（EELS）圖像（比例尺：3 nm）。 e. FAQD的X射線衍射（XRD）圖譜（θ：入射X射線與晶面夾角）。 f. FAQD中鐵（Fe）和銀（Ag）元素的X射線光電子能譜（XPS）。 g. FAQD、鐵箔和Fe?O?的X射線吸收光譜（XAS）。 h. FAQD、鐵箔、FeO和Fe?O?中鐵的近邊吸收能。 i. FAQD、鐵箔、FeO和Fe?O?中鐵的傅里葉變換擴展X射線吸收精細結構（FT EXAFS）曲線（FTk3χ(k)：k3加權吸收振蕩函數的傅里葉變換；R：吸收原子與配位原子的徑向距離）。

圖3 | 原子級分散鐵的可控變價表征及ROS檢測 a. Fe3?催化H?O?分解示意圖。 b. 不同材料與H?O?孵育5分鐘后氧氣生成的實物圖（攝影：D.W.）。 c. 含不同材料的H?O?溶液中溶解氧隨時間的變化。 d. FAQD+H?O?懸浮液在超聲下1O?的ESR譜。 e. FAQD+H?O?與ZnSe+H?O?懸浮液的ESR譜強度變化值。 f. 超聲觸發Fe2?形成及芬頓反應的示意圖。 g. 超聲下菲啰啉與FAQD混合物在510 nm處的吸光度變化。 h. FAQD與AQD+Fe3?混合物經超聲120秒后510 nm處的Δ吸光度變化。 i. FAQD懸浮液中RNO在超聲（1 W cm?2）下的降解。 j. 不同材料懸浮液經超聲（1 W cm?2）120秒后RNO吸光度的下降（n=3次實驗重復，均值±標準差）。

銀摻雜增強聲動力效應

通過調節銀摻雜比例（Ag:Zn原子比0-10%），團隊發現5%摻雜量（Ag-5）的1O?產率最優（圖2a）。電子自旋共振（ESR）證實銀摻雜使1O?產量提升4倍（圖2c-d）。機制研究表明：銀在ZnSe中形成中間能級（2.95 eV），拓寬了能量傳遞路徑（圖2e-h）。其導帶與銀摻雜能級間＞1 eV的能隙為1O?生成提供充足驅動力，同時抑制激子復合，使熒光壽命延長至未摻雜體系的2倍（圖2g），最終實現ROS產量倍增。

圖2 | 1O?檢測及機制探究 a. 不同銀摻雜比例FAQD懸浮液經超聲輻照2分鐘后DPBF吸光度變化的統計分析（n=3次實驗重復，均值±標準差，雙因素方差分析；標注P值）。 b. Ag-5懸浮液中DPBF在超聲（1 W cm?2）下的降解。 c. FAQD懸浮液中1O?的電子自旋共振（ESR）譜。 d. FAQD與Ag-0懸浮液的ESR譜強度變化值。 e. Ag-0與FAQD的估算帶隙（α·hν：單位能量吸收強度；Eg：帶隙能）。 f. FAQD的莫特-肖特基曲線（RHE：可逆氫電極）。 g. ZnSe與AQD的光致發光衰減曲線。 h. 銀摻雜增強ROS生成能力的示意圖。

智能自組裝增強腫瘤富集

FAQD表面修飾的MMP酶響應肽（P1-PEG）在腫瘤部位被過度表達的基質金屬蛋白酶（MMP）切割，釋放親水性PEG并暴露自組裝片段（KLVFF）。該片段通過氫鍵和疏水作用驅動納米顆粒原位聚集（圖4a），使FAQD-1粒徑從3-5 nm增至8-15 nm（圖4b-c）。在MMP存在下，FAQD-1于8小時內形成大尺寸聚集體（圖4e-g），高效液相色譜（HPLC）證實肽鏈特異性切割（圖4h）。這種轉化使腫瘤滯留量較非響應型FAQD-2提升3-5倍（Extended Data Fig. 2g），并通過光聲成像證實其可持續緩解腫瘤缺氧達72小時（圖5g-h）。

圖4 | FAQD-1的轉化表征 a. FAQD-1經MMP酶轉化的示意圖。 b. FAQD-1的TEM圖像（比例尺：100 nm）。 c. FAQD與FAQD-1的動態光散射粒徑分布。 d. P1-PEG與FAQD-1的傅里葉變換紅外光譜（FTIR）。 e. FAQD-1與MMP孵育8小時后的TEM圖像（比例尺：500 nm）。 f. 圖e虛線框區域的放大圖（比例尺：100 nm）。 g. 圖f虛線框區域的放大圖（比例尺：50 nm）。 h. P2（A）和P1（B）與MMP混合后的高效液相色譜（HPLC）譜圖；經MMP處理的P2（A）和P1（B）在8分鐘和16分鐘洗脫相的基質輔助激光解吸電離飛行時間質譜（MALDI-TOF-MS）。 i. FAQD-1在PBS和MMP中浸泡后的FTIR譜圖。

圖5 | FAQD-1的腫瘤滯留及超聲治療 a. 不同材料在腫瘤蓄積及ROS生成的實驗設計示意圖。 b. 注射Cy5標記的FAQD-2與FAQD-1后小鼠活體熒光成像。 c. 腫瘤部位Cy5熒光強度定量（n=4只小鼠，均值±標準差，雙因素方差分析；標注P值）。 d. 多重增強SDT/CDT治療腫瘤示意圖。 e-f. 經FAQD-2（e）或FAQD-1（f）治療的小鼠腫瘤組織TEM（A圖比例尺：500 nm；B圖比例尺：200 nm）；藍色箭頭指示FAQD納米顆粒，紅色箭頭指示納米聚集體。 g. 不同制劑治療后腫瘤組織光聲成像測量的脫氧/氧合血紅蛋白比例。 h. 腫瘤血氧飽和度水平（n=4只小鼠，均值±標準差）。 i. 不同制劑治療后腫瘤內ROS的活體熒光成像。 j. 腫瘤部位熒光強度定量（n=4只小鼠）。 k. HeLa荷瘤小鼠的腫瘤體積變化（n=6只小鼠，均值±標準差）。 l. 第14天分離的腫瘤實物圖。 m. 各組小鼠生存率曲線。

三效協同根除腫瘤

在HeLa腫瘤模型中，FAQD-1+US組通過協同產生·OH與1O?（圖5i-j），14天內幾乎完全消除腫瘤（圖5k-l），小鼠生存期超過90天（圖5m）。針對轉移瘤治療，4T1雙腫瘤模型顯示：僅含硫量子點（FASD-1）+US雖能抑制原發瘤，但因缺硒無法激活免疫，轉移瘤持續生長；而FAQD-1+US組通過硒免疫調節聯合局部CDT/SDT，兩周內同步抑制原發/轉移瘤（圖6b-c），180天生存率達100%（圖6d）。流式細胞術證實該組腫瘤浸潤CD8?T細胞增加3倍，調節性T細胞（Treg）減少50%（圖6e-l），關鍵免疫因子IL-2、TNF-α和IFNγ顯著上調，建立了系統性抗腫瘤免疫應答。

圖6 | 多重增強的化學動力學/聲動力/免疫聯合治療 a. 增強型化學動力學/聲動力/免疫療法治療腫瘤示意圖。 b-c. 各組原發瘤（b）與遠隔瘤（c）的體積變化（n=6只小鼠，均值±標準差，雙因素方差分析；標注P值）。 d. 小鼠生存率曲線。 e-f. 各組原發瘤（e）與遠隔瘤（f）CD8?和CD4?T細胞的流式細胞術點圖。 g-h. 原發瘤中CD8?T細胞（g）與CD4?T細胞（h）比例（n=5只小鼠）。 i. 原發瘤CD4?T細胞中Treg細胞比例（n=5只小鼠）。 j-k. 遠隔瘤中CD8?T細胞（j）與CD4?T細胞（k）比例（n=5只小鼠）。 l. 遠隔瘤CD4?T細胞中Treg細胞比例（n=5只小鼠）。

臨床轉化展望

該研究首創的"原子級分散鐵+銀摻雜量子點+自組裝肽"三元納米平臺，實現了三大突破：超聲精準控制鐵價態轉換解決催化不可控難題；銀摻雜中間能級設計攻克聲敏劑效率瓶頸；硒免疫協同增強轉移瘤抑制。這種化學動力學/聲動力/免疫多效協同策略，為實體瘤及其轉移灶的治療提供了可臨床轉化的新工具。未來研究將進一步探索該平臺在多種癌癥模型中的普適性及規模化制備路徑。

來源：高分子科學前沿

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