近日， 首都 醫科大學附屬 北京同仁醫院 、 北京 市 眼科研究所 科研 團隊取得進展 ， 他們成功構建了ABCA4基因敲除的非人靈長類（NHP）動物模型，該模型能夠全面模擬人類青少年型黃斑變性（ Stargardt病）的臨床特征。 相關 成果 以Juvenile macular degeneration in nonhuman primates generated by germline knockout of ABCA4 gene為題 ，于近日以：Juvenile macular degeneration in nonhuman primates generated by germline knockout of ABCA4 gene為題，發表 在 《 科學通報 》 （Science Bulletin）發表， 并 作為封面文章 。 這一研究成果不僅為探索黃斑變性的發病機制提供了重要工具，更為未來的治療 新 策略開發奠定了堅實基礎。 博士后 馬雅和林強為第一作者 ,金子兵 為通訊作者 。

研究背景

黃斑是 人類的 中心視 力 和顏色 視覺 的關鍵。青少年 型 黃斑變性， 亦稱 Stargardt病（STGD1），是 兒童青少年致盲 的主要 眼 病 ，且目前臨床上尚無有效治療方法。STGD1是一種常染色體隱性遺傳病，由ABCA4基因突變導致視網膜色素上皮（RPE）中毒性視黃醛化合物積累，進而引發光感受器退化和RPE細胞凋亡。光感受器和RPE細胞的喪失是導致視覺障礙的主要原因。

研究突破

鑒于非人靈長類動物具有與人類 相同 的視網膜結構，特別是 具備 黃斑中央凹， 該 團隊決定利用CRISPR/Cas9基因編輯技術構建STGD1的NHP模型。他們在單細胞階段向食蟹猴（Macaca fascicularis）胚胎中注射CRISPR/Cas9，靶向Stargardt病 致病基因 ABCA4。通過設計sgRNA，在胚胎水平實現了93.75%的敲除效率，并成功培育出一只雄性和一只雌性ABCA4基因敲除 雙胞胎 猴。這兩只STGD1模型猴經過超過52個月的飼養和監測，在14個月時表現出疾病早期癥狀，且隨著年齡增長，其黃斑區的光感受器層在結構和功能上均呈現進行性加重的退化，這與STGD1患者的疾病表現完全一致。通過包括眼底照相、光學相干斷層成像和視網膜電圖在內的多 維度 、 全 系列 、 跟蹤式 眼科檢查，團隊驗證了這一模型的準確性。

研究意義

這一研究的成功標志著 眼科 領域 長期 以來 的臨床瓶頸——黃斑變性的 動物疾病建模領域 實現 一大飛躍。通過實現生殖系敲除，該模型確保了視網膜細胞中ABCA4基因的廣泛且非嵌合體敲除，特別是Stargardt病中受影響的關鍵細胞類型——光感受器和RPE。通過 完整 再現STGD1的起病 發病 過程，該模型克服了現有嚙齒類或出生后NHP模型的局限性，這些模型往往因解剖、生理或遺傳差異而無法完全模擬人類 黃斑 疾病進展。

這一NHP模型為遺傳性黃斑變性疾病的基礎機制研究和臨床前研究提供了重要 支撐 ，特別是為 細胞 基因治療 研究 提供了生理學和遺傳學上 的最佳 模型。這 對 NHP雙胞胎填補了細胞系或嚙齒類動物概念驗證研究與人體 臨床 試驗之間的關鍵空白。

未來展望

北京同仁醫院 /北京市 眼科研究所團隊這一開創性工作 將為 近 未來黃斑變性治療研究帶來 希望 。隨著對該模型的深入研究和應用，有望在未來幾年內看到針對STGD1等黃斑變性疾病的新型治療方法的誕生，為 全球 無數患者帶來希望之光。

首都醫科大學 附屬 北京同仁醫院 、 北京 市 眼科研究所將繼續致力于眼科 重大 致盲 疾病的 機制 與治療 研究 ，為人類 不可逆盲 的視覺健康貢獻 力量。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.scib.2025.04.077

專家點評

楊正林（ 電子科技大學 醫學院 /四川省人民 醫院 ）

人眼 視網膜 與 大腦 、脊髓 并稱為 中樞神經系統 ， 具有 十分精妙的解剖 生理 特征 ， 尤其是黃斑結構 ， 只有 非人靈長類動物與 人相同。 因此，非人靈長類視網膜疾病模型能更精確模擬涉及黃斑病變的視網膜疾病。近年來，已報道過的非人靈長類眼病模型主要包括自然發生的模型和AAV介導的原位敲除模型。在非人靈長類群體中，篩選自然發生的遺傳眼病模型耗時長，成本高，且候選個體的突變基因具有偶然性，效率極低；并且候選個體通常已經進入疾病的進展期，從而錯過了前期病程的追蹤。AAV介導的視網膜原位敲除模型是通過視網膜內靶基因的敲除，構建黃斑變性模型，但是AAV介導的原位敲除效率往往較低，存在嵌合現象，且不能穩定遺傳，極大限制了模型在疾病前期病程追蹤和 治療研究等方面 的應用。因此，構建能穩定遺傳的非人靈長類基因敲除模型顯得尤為重要。首都醫科大學附屬北京同仁醫院 / 北京市眼科研究所金子兵團隊在ScienceBulletin期刊上發表的工作 通過CRISPR/C as 9基因編輯技術 路徑 ，在受精卵 一細胞期 階段精準敲除 食蟹猴的 ABCA4基因，并通過胚胎移植成功獲得兩只基因敲除猴。 通過 追蹤觀察證實 這兩只食蟹 猴在14月齡（相當于人類青少年時期）即表現出典型的黃斑 變性 ：黃斑區色素紊亂、外界膜增厚、橢圓體帶斷裂等，與 ABCA4突變引起的Stargardt I型（Stargardt disease type I， STGD1 ） 患者的臨床 表現 高度一致 ，并且隨著生長發育的進行，逐漸惡化。 更關鍵的是，模型猴的 全視野 視網膜電圖（ERG）顯示 感光細胞 功能逐漸喪失， 精確 復現了人 類 STGD 1病變 的漸進性發展規律。 綜上所述，該項研究工作成功構建了世界上首例 STGD1 非 人靈長類 黃斑變性模型， 不僅解決了長期困擾科學界的模型瓶頸，更為黃斑變性的機制探索、 治療 研究及臨床轉化開辟了全新道路，是人類攻克致盲性眼病征程中的重要里程碑。

專家點評

李巍（ 美國國家 眼科研究所）

作為長期從事視網膜退行性疾病研究的科學工作者，我深知缺乏真實、穩定、可重復的黃斑病變動物模型，是制約該領域新藥物和新療法研發的關鍵瓶頸。金子兵教授團隊的這項開創性研究，不僅首次實現了ABCA4基因在非人靈長類中的生殖系敲除，更在臨床表型上高度還原了Stargardt病從早期到進展期的全程演變，標志著全球首個可用于臨床前評估的黃斑變性大動物模型正式誕生。

這一模型的意義遠超基礎研究本身。它構建了一個全新的轉化研究平臺，既可用于干細胞替代療法的有效性與安全性驗證，也為基因編輯、AAV載體等策略提供關鍵支撐。長期以來，科研界多依賴嚙齒類模型進行治療驗證，然而嚙齒類動物缺乏黃斑區，在解剖結構與視覺功能上與人類差異巨大，難以滿足臨床轉化需求。此次ABCA4-NHP模型的建立，有效彌合了從“實驗室”邁向“臨床”的關鍵鴻溝。

從戰略高度來看，北京同仁醫院/北京市眼科研究所的這一突破性成果，為全球黃斑變性研究提供了一個可信、可推廣的臨床前評估平臺。我相信，這一模型將在未來治療產品的開發、監管審批和路徑優化中發揮重要作用，并為全球數百萬黃斑變性患者帶來新的希望和真正的起點。

專家點評

劉勤（ 哈佛大學麻省 眼耳醫院 ）

遺傳疾病動物模型是連接分子遺傳機制與臨床干預手段之間的重要橋梁。黃斑變性，尤其是青少年型Stargardt病（STGD1），因其高度特異的人類黃斑結構特征，一直缺乏理想的大動物模型，嚴重限制了治療策略的研發。北京同仁醫院/北京市眼科研究所團隊此次利用CRISPR/Cas9系統，在非人靈長類中實現ABCA4基因的生殖系敲除，成功構建了全球首個遺傳性黃斑變性猴模型，這無疑是中國生命科學領域在遺傳性眼病研究上的重大突破。

這項工作具有以下幾個優勢：其一，靶點選擇準確，ABCA4作為Stargardt病核心致病基因，具有明確臨床靶向價值；其二，模型構建方式科學嚴謹，避免了嵌合體干擾，確保了功能性敲除的可靠性；其三，長期、多維度的眼科功能評價不僅驗證了模型的真實性，也展示了該團隊長期研究視野和執行力。

此種基因敲除非人靈長類模型的建立，不僅為眼科研究樹立新標桿，也為遺傳病猴模型研究打開新局面。它使我們離真正基于機制的干預策略更近一步，也意味著中國在國際精準醫學領域的模型研究中占據了領先地位。

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