DNA 在 10 微米的細胞核內緊密纏繞和折疊，在三維空間中形成了高度有序、層次分明的染色質結構。在百萬堿基尺度上， CTCF 和粘合素促進環擠出，形成拓撲關聯 結構域 （ TAD ）和染色質環，通過長程增強子 - 啟動子相互作用調控基因表達。 早期胚胎發育是一系列高度有序的過程，基因表達 受到 精確時空控制。 細胞特性或表型的獲得依賴于細胞內遺傳信息和表觀遺傳信息的結合。 TAD 是染色質的基本結構單元，其 邊界富含組蛋白修飾、轉錄起始位點和 管家 基因 等重要 調控因子 。 TAD 的破壞和 TAD 邊界的異常融合可導致各種發育障礙和疾病【1-5】。在細胞分化過程中， TAD 的數量和大小會發生變化【6】。 TAD 內的層 級 嵌套結構與遺傳、表觀 遺傳 和基因表達活動有關【7-10】。然而， 目前研究 對早期胚胎發育過程中 層級 TAD 的動態 變化、 形成機制 以及 不同物種 層級 TAD 是否存在差異 知之甚少 。

2025 年 7 月 1 日， 哈爾濱醫科大學 盧美松 團隊聯合 軍事醫學研究院陳河兵、李昊團隊 在 BMC Biology 期刊上在線發表了文章The hierarchical folding dynamics of topologically associating domains during early embryo development。 該論文 研究 了 早期胚胎發育 發育過程中 TAD 層級 結構 的動態變化 ，并通過深度神經網絡 解析了 層級 TAD 邊界 的形成機制 。 此外，該研究還揭示了ZGA與層級TAD形成的先后順序以及人類和小鼠早期胚胎在TAD層級水平上的異質性。

具體而言，作者首先使用 OnTAD 算法計算了早期胚胎各階段 TAD 層級結構，發現 TAD 層級結構在早期胚胎發育過程中呈現動態變化，表現為低層級 TAD 數量減少，較高層級 TAD 數量逐漸增加，且高層級 TAD 來自于前一細胞階段的低層級 TAD ，而非新獲得的。 且 TAD 邊界層級與基因表達之間存在正相關。 其次， 作者整合了 TAD 邊界、染色質可及性和組蛋白修飾（ H3K4me3 、 H3K9me3 和 H3K27me3 ）特征，構建了深度神經網絡，利用當前階段染色質可及性和 TAD 邊界及位點富集的組蛋白修飾信號來預測下一個細胞階段的層級 TAD 水平，模型的 AUC 為 0.91 。 模型 單特征實驗和消融實驗證明 H3K4me3 、 H3K27me3 在 TAD 邊界的形成過程中發揮重要作用。 SHAP 對變量貢獻的量化結果與 單特征實驗 和 消融實驗的結果一致。

ZGA 是早期胚胎發育過程中的一個關鍵事件。 作者 通過分析 小鼠 ZGA 基因和非 ZGA 基因 、 早期胚胎發育期間上下調基因的 TAD 層級分布，發現小鼠早期胚胎中 TAD 的建立發生在 ZGA 之后。以 往 研究顯示，人類和小鼠在建立 TAD 方面存在顯著差異【11-13】。但TAD層級 結構是否存在物種特異性差異仍是未知數。作者進一步分析了人類早期胚胎中的層級 TAD ，其表現出與早期小鼠胚胎相似的模式：低層 級 水平 TAD 數量減少，高層 級 水平 TAD 增加。與小鼠胚胎不同的是，人類早期胚胎大多數高層級 TAD 邊界是新獲得的。基因表達與 TAD 層級的分布模式 表明 人類高層 級 TAD 的建立依賴于高轉錄活性 ， 這在 小鼠 早期胚胎中并沒有觀察到。因此， TAD 的分層折疊動力學在物種和細胞水平上都表現出特異性。

圖 1. 早期胚胎發育過程中層級 TAD 分析示意圖

綜上所述，研究團隊 探索了 哺乳動物早期胚胎發育 過程中 TAD 層級結構的變化，并構建了深度神經網絡來預測 TAD 邊界的形成 機制 ，表明 H3K4me3 和 H3K27me3 在 TAD 邊界的建立中起著至關重要的作用 ； ZGA 先于層級 TAD 形成 ，有助于進一步了解 ZGA 對 TAD 結構形成的必要性。 TAD 層級 動態在早期胚胎發育過程中廣泛存在，導致基因表達發生變化，從而可能促進細胞分化和發育。 該 研究 加深了 早期胚胎發育期間三維基因組、基因表達和染色質狀態之間密切聯系， 同時展現出人工智能算法在 解析 早期胚胎發育 動態且精確調控過程 的 應用潛力。

哈爾濱醫科大學附屬第一醫院 盧美松 教授 、 軍事醫學研究院 陳河兵 副研究員、 李昊 副研究員為 該論 文的共同通訊作者， 碩士研究生 白雪梅 、 哈爾濱醫科大學附屬第一醫院 湯小晗 副主任醫師 、 博 士研究生 王雨揚 、 岳疏桐 為并列第一作者。 軍事醫學研究院 伯曉晨 研究員 為該工作提供了重要指導。 軍事醫學研究院 副研究員 孫昱 、 任超 ， 研究生 許翔 ， 胡朋振 、 徐婧瑄 、 李雅儒 、 王軍婷 、 陶歡 、 鄭煬 、 陳碧嘉 、 田蒙鴿 、 林霖 、 王瑞青 等 參與了這項工作。

https://bmcbiol.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12915-025-02259-y

制版人：十一

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