開發安全有效的疫苗仍然是終止人類免疫缺陷病毒（艾滋病毒）大流行的全球優先事項。在過去，所有使用蛋白質、DNA、非復制載體或其組合的HIV疫苗試驗都失敗了。

2025年7月2日，中國疾病預防控制中心邵一鳴、中國科學院大學徐靜、北京協和醫院李太生共同通訊在Signal Transduction and Targeted Therapy上在線發表題為“Safety and immunogenicity of an HIV vaccine trial with DNA prime and replicating vaccinia boost”的研究論文。研究將HIV-1CN54env、gag和pol基因構建到DNA和復制痘苗病毒天壇載體中。

在Ia階段，12名健康成人分別接種高劑量（n = 6）和低劑量（n = 6）重組痘苗病毒天壇疫苗（rTV），以測試其安全劑量。在Ib期，36名健康成人被分為DNA組（n = 6）、DNA- l /rTV組（n = 12）、DNA- h /rTV組（n = 12）和安慰劑組（n = 6）。DNA疫苗在第0、4和8周時肌肉注射，第12周時用分叉針頭注射rTV。檢測的所有疫苗均安全且耐受性良好；不良事件（AE）多為輕中度。最常見的不良反應為rTV接種部位的紅疹和丘疹，以及rTV接種組腋窩腫大淋巴結。接種過天花疫苗的受試者皮損更小，愈合時間更短。DNA啟動- rTV加強方案誘導抗gp120 IgG和多功能CD4+T細胞。高劑量組和低劑量組的抗- hiv IgG和T細胞應答無顯著差異。此外，接種天花疫苗na?ve的受試者產生了更高的T細胞應答和抗gp120抗體。該試驗結果支持進一步開發含有DNA的HIV疫苗和復制痘苗病毒載體，用于進一步的臨床試驗。

全球HIV/AIDS大流行仍然是我們面臨的最重大公共衛生挑戰之一。盡管抗逆轉錄病毒療法（ART）和暴露前預防取得了重大進展，但每年仍有~130萬人感染人類免疫缺陷病毒（HIV）。這一流行病學悖論凸顯了對有效預防性疫苗的迫切需求，這是流行病控制的唯一可持續解決方案。與許多通過疫苗接種成功控制的病原體不同，HIV對疫苗設計提出了巨大挑戰，臨床成功有限。已經進行了300多項HIV疫苗試驗，包括11項功效試驗，但大多數試驗未能證明保護性免疫。為了引發更強和更廣泛的免疫反應，疫苗設計的最新進展集中在誘導交叉反應性免疫反應上。多價嵌合抗原由另一種復制無能力的重組腺病毒血清型26（Ad26）載體設計和遞送，該載體在非人靈長類動物中誘導了強大的細胞免疫反應，并將每次暴露的感染風險降低了94%。然而，在IIb/III期臨床試驗HVTN705和706中，由Ad26.Mos4.HIV和進化枝Cgp140蛋白組成的研究方案未能提供對HIV感染的保護。HIV疫苗研究中的所有這些嘗試都表明，疫苗誘導的免疫力和持久性需要進一步提高。

與提供瞬時抗原暴露的復制缺陷載體相比，具有復制能力的病毒載體是HIV抗原遞送的有前途的替代品，因為它們能夠在人體中短時間復制以延長抗原暴露并激活適應性免疫。腺病毒（Ad）、牛痘病毒、巨細胞病毒、水泡性口炎病毒、仙臺病毒（SeV）和其他具有復制能力的病毒載體都已在臨床前獼猴模型或臨床試驗中進行了研究，每種病毒載體都為疫苗的開發提供了明顯的優勢。這些研究表明，來自復制無能載體的瞬時抗原暴露無法維持抗體成熟和強大T細胞反應所必需的生發中心反應。這種僵局將注意力轉移到了模擬自然感染動力學的具有復制能力的載體上。通過維持抗原表達數周而不是數天，這些平臺能夠在淋巴組織中延長樹突狀細胞-T細胞相互作用，從而推動強大的記憶形成和親和力成熟。

天壇痘苗病毒作為一種天花疫苗，早在20世紀80年代以前，中國就已使用該疫苗來消滅天花，并取得了超過1億劑的安全性。其龐大的基因組（約190 kb）可容納多個HIV基因（env/gag/pol），同時其復制能力使其具有持久的免疫刺激能力。具有復制能力的痘病毒通過表皮劃痕刺激局部固有免疫，并通過延長抗原呈遞刺激全身適應性反應。值得注意的是，接種疫苗至少45年后，痘苗病毒特異性抗體仍可檢測到。臨床前研究表明，編碼HIV gag、pol和env的DNA引物-重組痘苗病毒天壇（rTV）加強方案可有效預防中國恒河猴感染SHIVCN97001，或導致低于對照的病毒血癥。在以痘苗為基礎的策略中，一個經常被忽視的因素是先前接種天花疫苗的影響。1980年以前出生的中國成年人在兒童期接種牛痘疫苗后可產生痘苗病毒特異性免疫，理論上可影響HIV特異性應答。這種復雜的免疫調節變量需要臨床評估。

這項I期、首次人體臨床試驗研究了一種具有復制能力的基于天壇的痘苗HIV候選疫苗與DNA疫苗成分聯合給藥。這項隨機、安慰劑對照研究解決了：（1）在未接種牛痘與接種天花疫苗的受試者中復制Tiantan載體的安全性;（2）通過DNAprime/rTV增強方案誘導持久的HIV特異性細胞和體液反應的能力，以及（3）預先存在的抗牛痘免疫的免疫調節作用。

圖1 研究設計（摘自

Signal Transduction and Targeted Therapy

參考消息：https://doi.org/10.1038/s41392-025-02259-y

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