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復(fù)旦大學(xué)張文宏、陳明亮、曾玫聯(lián)合團隊最新研究發(fā)表柳葉刀子刊!導(dǎo)致2024年中國百日咳大規(guī)模暴發(fā)的主要原因

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2024年春夏,中國爆發(fā)了近年來罕見的大規(guī)模百日咳疫情,年發(fā)病率達34.03/10萬,是2023年的12倍以上,嚴(yán)重打破了既往相對平穩(wěn)的流行趨勢。疫情波及多個省市,主要集中于兒童人群,部分地區(qū)成人病例顯著上升,提示疫苗保護力下降、病原體變異或監(jiān)測策略改變等多重因素可能參與其中。因此,迫切需要通過臨床與分子流行病學(xué)分析,系統(tǒng)評估此次疫情的驅(qū)動機制和特征,為未來防控提供科學(xué)依據(jù)。

2025年7月,復(fù)旦大學(xué)張文宏團隊,聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)陳明亮團隊和曾玫團隊,在Lancet子刊在線發(fā)表題為“Waning immunity, prevailing non-vaccine type ptxP3 and macrolide-resistant strains in the 2024 pertussis outbreak in China: a multicentre cross-sectional descriptive study”的研究性論文。

研究證明免疫疫苗保護的減弱以及以多抗性MT28克隆為代表的非疫苗型pxtP3菌株的盛行,是導(dǎo)致2024年中國百日咳大規(guī)模暴發(fā)的主要原因。研究強調(diào)當(dāng)前迫切需要修訂國家百日咳疫苗接種策略,以及調(diào)整傳統(tǒng)的一線抗生素治療方案。對于4-6歲兒童進行加強免疫接種,已成為控制此次百日咳疫情的緊迫措施。


實驗設(shè)計與數(shù)據(jù)收集

本研究在2024年1月1日至9月30日期間,于中國五家地區(qū)哨點醫(yī)院開展,系統(tǒng)收集了百日咳PCR確診病例的流行病學(xué)、臨床及免疫接種信息。

該研究納入來自中國五地哨點醫(yī)院共14,874例PCR確診的百日咳病例,發(fā)病高峰集中在4–7月,4–10歲兒童占多數(shù)(74.3%)。近半數(shù)病例有疫苗接種史,其中90.7%為完全接種,突破性感染多見于7月齡以上兒童。828例住院病例中71.7%伴并發(fā)癥,重癥率和死亡率分別為5.7%和0.24%。家庭聚集性感染明顯,64%的家庭成員PCR陽性。從1921份樣本中成功分離394株百日咳桿菌,99.7%對阿奇霉素耐藥,部分對SMZ-TMP敏感,對左氧氟沙星等四種抗生素普遍敏感。分離株主要為ptxP3/AgST4型、ST-2型、MT28-上海克隆株,PRN缺失率達23.4%,提示該流行株具有明顯耐藥性及抗原漂移特征。

百日咳病例的流行病學(xué)特征

2024年1月1日至9月30日,中國五家哨點醫(yī)院共報告14,874例PCR確診的百日咳病例,主要集中在華東地區(qū)的上海(9562例)和安徽(4139例),呈現(xiàn)春季上升、4–7月高峰的季節(jié)性趨勢;而華南及內(nèi)蒙古地區(qū)病例相對較少,且流行峰值時間不同。


圖1. 各省/市PCR確診病例分布,分離株數(shù)量屬于MT28克隆型、prn缺陷型和ptxP3型

患者中4–10歲兒童占比最高(74.3%),其中5–7歲患兒最多(占46.0%)。各地病例的年齡分布存在統(tǒng)計學(xué)差異。嬰兒病例比例在海南最高(44.4%),上海最低(4.4%);



圖2. 按日歷月以及按年齡劃分的PCR確診病例分布

學(xué)齡兒童和青少年病例則在內(nèi)蒙古和上海比例較高。整體流行病學(xué)特征提示本輪百日咳疫情主要集中于學(xué)齡期兒童,且區(qū)域間在年齡分布和季節(jié)性流行方面存在顯著差異。

百日咳個案的疫苗接種情況

在報告的百日咳病例中,有48.7%(7238例)提供了疫苗接種信息。其中90.7%(6563例)為完全接種;部分接種者占3.4%,未接種者占5.9%。突破性感染主要出現(xiàn)在7月齡及以上的已完全接種兒童中。5–6月齡嬰兒中約6.0%完成接種,7–35月齡兒童中完全接種率為70.7%–95%,3–17歲兒童中幾乎全部(近99%)已完全接種。

百日咳病例的臨床特點

疾病嚴(yán)重程度與年齡密切相關(guān),呈現(xiàn)出隨年齡增長而減輕的趨勢。住院病例中0–2月齡嬰兒病情最重。住院病例中71.7%存在并發(fā)癥,以肺炎最常見(69.7%)。多數(shù)住院患者已在入院前接受抗菌治療,入院后多使用TMP-SMX(70.9%)和頭孢哌酮/舒巴坦(56.0%)等藥物。臨床表現(xiàn)中典型陣發(fā)性咳嗽(91.4%)最常見,嬰幼兒更易出現(xiàn)發(fā)紺(20.9%)和呼吸暫停(9.1%)。血液檢查顯示26.1%存在白細(xì)胞增多,其中0–2月齡組最明顯(37.9%),重度增高者以嬰兒為主。

重癥百日咳病例的臨床特點

共有47例0–4歲重癥百日咳患兒進入ICU治療,其中68.1%為0–2月齡嬰兒,93.6%未接種疫苗。臨床表現(xiàn)以陣發(fā)性咳嗽(97.9%)、發(fā)紺(76.6%)、咳后嘔吐和發(fā)熱(均為44.7%)為主。63.8%存在白細(xì)胞增多,93.6%合并肺炎,12.8%并發(fā)腦病或因高白細(xì)胞引發(fā)肺動脈高壓。42.6%需呼吸機支持,8.5%接受換血治療。住院前多數(shù)患兒使用頭孢或大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,入院后仍以大環(huán)內(nèi)酯、頭孢哌酮/舒巴坦、TMP-SMX為主。

抗菌藥物敏感試驗

在1921份鼻咽拭子中共分離出394株百日咳鮑特菌(B. pertussis),其中309株來自PCR陽性患兒,85株來自其家庭成員。安徽(186株)和上海(166株)為主要來源,除1株外,其余393株對阿奇霉素表現(xiàn)出高水平耐藥(MIC 16–256 μg/ml),耐藥機制均為23S rRNA基因A2047G突變(等位基因13)。48.0%的菌株對TMP-SMX敏感,所有菌株對左氧氟沙星、多西環(huán)素、頭孢他啶和頭孢哌酮/舒巴坦敏感。未檢測到其他抗藥基因,也未發(fā)現(xiàn)FhaB缺失菌株。

疫苗抗原基因分析

394株百日咳鮑特菌中,99.7%為BPagST4型。prn全基因序列分析顯示,23.4%(92株)為PRN缺失株,其中絕大多數(shù)(95.7%)因IS481插入導(dǎo)致;主要插入位點為239–240位點。PRN缺失菌株在不同地區(qū)的檢出率不一,內(nèi)蒙古最高(66.7%),海南未檢出。prn-150為主要等位基因,占比75.4%。


圖3. 基于SNP的2018-2024年百日咳分離株系統(tǒng)發(fā)育分析

百日咳分離株基因分型及系統(tǒng)發(fā)育分析

所有菌株均屬于MLST分型的ST-2型,其中99.7%攜帶bscI(BP2249)等位基因2。三種MLVA型中,99.5%(392/394)為攜帶ptxP3的MT28型。SNP系統(tǒng)發(fā)育分析顯示菌株分為ptxP1和ptxP3兩個分支,其中2024年幾乎全部為ptxP3分支中的“MT28-上海克隆”(99.5%,392/394),其特征為ptxP3、AgST4、23S rRNA-13突變(耐紅霉素)以及prn-150。該克隆進一步分為六個亞群(I至VI),每個亞群均具有特異性SNP,其中III亞群由prn缺失株構(gòu)成,缺失原因為IS481插入prn-150位點。

百日咳無性系在家庭中的傳播

在630個有PCR確診百日咳患兒的家庭中,共收集了908份家庭接觸者的鼻咽拭子樣本,患者及至少一名家庭成員均檢測出百日咳桿菌陽性。家庭傳播陽性率在各地差異明顯,安徽和福建分別達78.2%與77.8%。在50對來自同一家族的菌株中,有86%(43對)屬于相同分支,SNP差異在0–7之間,其中32對完全相同(0 SNP);其余14%(7對)來自不同分支,SNP差異為5–11個,提示大部分家庭傳播源為同一菌株。

綜上所述,,該研究共分析了2024年百日咳疫情中630個確診患兒家庭的接觸者情況,發(fā)現(xiàn)64%的家庭中至少有一位成員也感染了百日咳桿菌,提示家庭內(nèi)傳播非常普遍。通過對50對家庭內(nèi)分離菌株進行全基因組測序,發(fā)現(xiàn)其中86%的菌株對為相同克隆、SNP差異極小(0–7個),進一步支持了百日咳在家庭中由同一源菌株傳播的證據(jù)。這表明家庭是百日咳傳播和持續(xù)流行的關(guān)鍵場所,防控措施應(yīng)特別重視對家庭密切接觸者的早期篩查與干預(yù)。

原文鏈接:https://doi.org/10.1016/j.lanwpc.2025.101628

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