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帶你了解可切除LA-HNSCC新輔助及輔助免疫治療最新進展

撰文：山頂上的小石頭

對于可切除局部晚期頭頸部鱗狀細胞癌（LA-HNSCC）的治療，目前臨床上普遍采取的是外科根治性治療聯(lián)合放化療輔助治療的策略。盡管關(guān)于這部分患者綜合治療的探索從未停止腳步，但治療后患者5年生存率較差、易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的困境仍然沒有得到較好的解決。

基于免疫治療在復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移HNSCC中取得的成果，KEYNOTE-689研究在可切除LA-HNSCC患者新輔助及輔助治療中療效及安全性的探索獲得了廣泛關(guān)注。近期，KEYNOTE-689研究的結(jié)果全文發(fā)表于

NEJM

研究設(shè)計

KEYNOTE-689研究作為一項III期、多中心、開放標簽、隨機對照臨床試驗，旨在評估在初治、可切除的LA-HNSCC患者中，帕博利珠單抗聯(lián)合標準治療（包括新輔助和輔助免疫治療）相較于單純標準治療的療效和安全性。

從2018年12月至2023年10月，共有1044名患者接受篩選，其中714名符合入組條件，按照1：1的比例被隨機分配至帕博利珠單抗組（n=363）或?qū)φ战M（n=351）。所有患者均接受標準治療，即手術(shù)加術(shù)后放療（±順鉑）。帕博利珠單抗組在此基礎(chǔ)上接受新輔助及輔助免疫治療。

帕博利珠單抗組在術(shù)前接受2個周期的新輔助免疫治療（200mg，IV，Q3W），并在隨機化后的6周內(nèi)接受手術(shù)；對照組則在隨機化后的4周內(nèi)接受手術(shù)。術(shù)后放療方案根據(jù)風險分層進行調(diào)整：

• 低風險患者（無切緣陽性或淋巴結(jié)外擴展）：接受單純放療，劑量為每天2Gy，共30次（總計60Gy）；

• 高風險患者：接受同步放化療，放療劑量為每天2Gy，共33次（總計66Gy），同時給予順鉑100mg/m2，每3周一次，共計3個周期。

在標準術(shù)后治療基礎(chǔ)上，帕博利珠單抗組繼續(xù)接受輔助免疫治療（帕博利珠單抗200 mg，每3周一次），其中前3個周期與術(shù)后放療同步開始，其余12個周期為單藥維持治療。

對于未能接受手術(shù)或術(shù)后仍存在明顯殘留病灶的患者，可轉(zhuǎn)為根治性放化療治療（劑量為每天2Gy，共35次，總劑量70Gy；同時給予順鉑100mg/m2，每3周一次，共3個周期），并可選擇是否聯(lián)合帕博利珠單抗。

本研究的主要終點為無事件生存期（EFS），由獨立中心評估（BICR）根據(jù)RECIST 1.1標準，在PD-L1 CPS≥10、CPS≥1以及總?cè)巳悍謩e進行評估。關(guān)鍵次要終點包括BIPR評估的主要病理緩解（MPR），及CPS≥10、CPS≥1和總?cè)巳旱目偵妫∣S）率。其他次要終點包括BIPR評估的病理完全緩解（pCR）、安全性。

研究結(jié)果

截至2024年7月25日，中位隨訪時間為38.3個月，帕博利珠單抗組有321名（88.4%）完成了新輔助治療后的手術(shù)，對照組有308名（87.7%）完成了手術(shù)。在完成手術(shù)治療后，每組各有267名患者（帕博利珠單抗組73.6% vs 對照組76.1%）接受了術(shù)后輔助治療；其中術(shù)后6周內(nèi)開始輔助治療的患者比例分別為46.4%和34.8%（8周內(nèi)輔助治療比例：82.0% vs 76.8%）。

表1 整體人群的基線特征

1.新輔助/輔助免疫治療改善EFS，全人群顯著獲益

在CPS≥10人群中，帕博利珠單抗組有85名（36.3%）達到EFS（vs 對照組107名，46.3%）（圖1）。帕博利珠單抗組的中位EFS為59.7個月（95%CI，41.1-NR），對照組為26.9個月（95%CI，18.3-51.5）（HR：0.66；95%CI，0.49-0.88；雙側(cè)P=0.004）；兩組3年EFS率估計值分別為59.8%和45.9%。

圖1 CPS≥10人群的EFS Kaplan–Meier曲線

在CPS≥1人群中，帕博利珠單抗組有128名（36.9%）達到了EFS（vs 對照組156名，46.6%）（圖2）。帕博利珠單抗組的中位EFS為59.7個月（95%CI，37.9-NR），對照組為29.6個月（95% CI，19.5-41.9）（HR：0.70；95% CI，0.55-0.89；雙側(cè)P=0.003）；兩組3年EFS率估計值分別為58.2%和44.9%。

圖2 CPS≥1人群的EFS Kaplan–Meier曲線

在總?cè)巳褐校敛├閱慰菇M有136（37.5%）達到了EFS（vs 對照組159，45.3%）（圖3）。帕博利珠單抗組的中位EFS為51.8個月（95%CI，37.5-NR），對照組為30.4個月（95%CI，21.8-50.1）（HR：0.73；95%CI 0.58-0.92；雙側(cè)P=0.008）；兩組3年EFS率估計值分別為57.6%和46.4%。

圖3 總?cè)巳旱腅FS Kaplan–Meier曲線

2.MPR明顯改善，病理緩解數(shù)據(jù)積極

經(jīng)BIPR評估，帕博利珠單抗組MPR獲益明確：

• CPS≥10人群：32名達MPR，預(yù)估組間差異為13.7%（95%CI 9.7-18.7；P<0.001）；

• CPS≥1人群：34名達MPR，預(yù)估組間差異為9.8%（95%CI 7.0-13.3；P<0.001）；

• 總?cè)巳海?4名達MPR，預(yù)估組間差異9.3%（95%CI 6.7-12.8；P<0.001）（表2）。

經(jīng)BIPR評估確認的pCR方面：

• CPS≥10人群：10名達到pCR，預(yù)估差異為4.2%（95%CI 2.1-7.6）；

• CPS≥1人群：11名達到pCR，預(yù)估差異3.1%（95%CI 1.6-5.6）；

• 總?cè)巳海?1名達到pCR，預(yù)估差異3.0%（95%CI 1.5-5.3）（表2）。

所有CPS＜1或缺失CPS數(shù)據(jù)的患者均未出現(xiàn)MPR或pCR。

表2 BIPR評估的病理緩解數(shù)據(jù)

3.OS獲益趨勢顯現(xiàn)

在CPS≥10人群中，帕博利珠單抗組3年OS率估計值為68.2%，對照組為59.2%（HR 0.72；95% CI，0.52-0.98；雙側(cè)P=0.04）（圖4）。在CPS≥1人群中，帕博利珠單抗組3年OS率估計值為69.0%，對照組為60.2%（HR 0.72；95% CI，0.56-0.94）（圖5）?？?cè)巳褐?，兩組3年OS率估計值分別為68.4%和61.1%（HR 0.76；95% CI，0.59-0.98）（圖6）。

圖4 CPS≥10人群的OS Kaplan–Meier曲線

圖5 CPS≥1人群的OS Kaplan–Meier曲線

圖6 總?cè)巳旱腛S Kaplan–Meier曲線

安全性方面，兩組當中出現(xiàn)任何級別治療相關(guān)不良事件（TRAE）的比例分別為帕博利珠單抗組81.4%及對照組81.9%；3級及以上事件發(fā)生率分別為44.6%和42.9%（表3）。其中，最常見的≥3級TRAE均為口腔炎（帕博利珠單抗組11.6%，對照組13.3%）。

帕博利珠單抗組19.1%和對照組10.5%的患者出現(xiàn)治療相關(guān)嚴重不良事件（SAE）；全因SAE發(fā)生率分別為49.6%和36.8%。除了目前已知的放療或放化療相關(guān)的不良事件，在潛在的免疫介導(dǎo)不良事件方面，帕博利珠單抗組患者出現(xiàn)任何級別事件的發(fā)生率為43.2%，≥3級事件的發(fā)生率為10.0%。

表3 治療人群中TRAE的匯總分析

KEYNOTE-689試驗表明，在標準治療基礎(chǔ)上加用帕博利珠單抗新輔助和輔助治療，可顯著改善可切除LA-HNSCC患者的EFS。新輔助帕博利珠單抗治療并未影響手術(shù)完成率，且未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。

總結(jié)與展望

KEYNOTE-689試驗的數(shù)據(jù)，證實了術(shù)前新輔助免疫治療+術(shù)后免疫聯(lián)合標準放療（± 順鉑）輔助治療的模式可以明顯改善EFS，并有望實現(xiàn)OS獲益。并且帕博利珠單抗新輔助治療在實現(xiàn)腫瘤降期的基礎(chǔ)上，還進一步實現(xiàn)了高危因素的降低，對患者后續(xù)治療強度的降低也發(fā)揮了關(guān)鍵的作用。

此次KEYNOTE-689試驗在可切除LA-HNSCC中取得的成功，有望將免疫治療從R/M HNSCC階段成功推進到LA-HNSCC階段，實現(xiàn)整體治療模式的改變與突破，為未來的進一步探索及治療策略的優(yōu)化提供了良好開端。

參考文獻：

[1] Uppaluri R, Haddad RI, et al. Neoadjuvant and Adjuvant Pembrolizumab in Locally Advanced Head and Neck Cancer. N Engl J Med. 2025 Jun 18.

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責任編輯：Sheep

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