2025年7月16日，中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華教授領(lǐng)銜全國多中心研究團(tuán)隊(duì)在國際頂級醫(yī)學(xué)期刊《自然醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）在線發(fā)表了一項(xiàng)突破性臨床研究成果：靶向CLDN18.2的抗體偶聯(lián)藥物SHR-A1904治療晚期胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌的I期臨床試驗(yàn)結(jié)果（點(diǎn)擊文末閱讀原文）。

此前，徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)在CLDN18.2靶向治療領(lǐng)域已取得多項(xiàng)國際領(lǐng)先成果，包括單克隆抗體聯(lián)合化療方案及抗體偶聯(lián)微管蛋白抑制劑藥物的突破性研究。此次針對SHR-A1904（抗體偶聯(lián)拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑）所開展的這項(xiàng)臨床研究成果，進(jìn)一步拓寬了CLDN18.2陽性晚期胃癌的治療格局，為患者提供了創(chuàng)新性治療思路。該成果不僅彰顯了團(tuán)隊(duì)在該領(lǐng)域的持續(xù)創(chuàng)新能力，更標(biāo)志著我國在胃癌靶向治療研究方面已躋身國際前沿。

圖1. 研究全文發(fā)表于《自然醫(yī)學(xué)》

突破治療瓶頸，CLDN18.2靶向治療再迎新維度

胃癌是我國高發(fā)惡性腫瘤，年新發(fā)病例超 35 萬，死亡人數(shù)逾 26 萬，多數(shù)患者確診時(shí)已屬晚期，治療手段有限且預(yù)后不佳。盡管免疫治療和靶向治療為部分患者帶來希望，但當(dāng)前主要靶點(diǎn)（如HER2、PD-L1）的適用人群較窄——僅有10%-15%的患者符合HER2靶向治療條件，臨床亟需覆蓋人群更廣的新型治療靶點(diǎn)。

CLDN18.2作為胃黏膜特異性表達(dá)的緊密連接蛋白，在胃癌組織中呈現(xiàn)高表達(dá)（40%-80%）且具有表位暴露的特征，使其成為極具潛力的治療靶點(diǎn)。徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)在該領(lǐng)域持續(xù)取得突破性進(jìn)展：不僅成功推動(dòng)CLDN18.2單抗聯(lián)合化療方案獲批臨床適應(yīng)癥，更率先證實(shí)全球首個(gè)靶向CLDN18.2的抗體偶聯(lián)微管蛋白抑制劑藥物CMG901/AZD0901的臨床價(jià)值。然而，現(xiàn)有治療方案仍面臨原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥的臨床挑戰(zhàn)，特別是CMG901/AZD0901所采用的微管蛋白抑制劑與胃癌常規(guī)化療藥物如紫杉醇或多西他賽存在交叉耐藥風(fēng)險(xiǎn)。SHR-A1904創(chuàng)新性地采用靶向CLDN18.2的IgG1單抗、可切割連接子與拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑的三元組合，通過精準(zhǔn)的“靶向遞送-定點(diǎn)釋放”機(jī)制，在實(shí)現(xiàn)高效抗腫瘤作用的同時(shí)顯著降低系統(tǒng)毒性。

臨床表現(xiàn)出色，安全性與療效獲雙重驗(yàn)證

這項(xiàng)I期臨床研究（NCT04877717）在中國19個(gè)中心開展，納入95例經(jīng)治的CLDN18.2 陽性晚期胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌患者，其中69.5%的患者接受過至少兩線治療，部分患者既往已接受過靶向CLDN18.2的治療，代表了臨床中最難治的人群。研究采用三階段設(shè)計(jì)：劑量遞增（0.6-8.0 mg/kg）、藥代動(dòng)力學(xué)擴(kuò)展及療效擴(kuò)展，系統(tǒng)評估 SHR-A1904 的安全性、耐受性及抗腫瘤活性。

結(jié)果顯示，SHR-A1904安全性可控，未達(dá)到預(yù)設(shè)的最大耐受劑量（MTD）。62.1%的患者發(fā)生≥3級治療相關(guān)不良事件（TRAEs），主要為貧血、中性粒細(xì)胞減少等血液學(xué)毒性及惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，均通過支持治療或劑量調(diào)整得到有效管理，無治療相關(guān)死亡。

在療效方面，SHR-A1904展現(xiàn)出令人鼓舞的抗腫瘤活性：6.0 mg/kg劑量組經(jīng)確認(rèn)的客觀緩解率（ORR）為24.2%，8.0 mg/kg 劑量組為 25.0%；中位無進(jìn)展生存期（PFS）分別達(dá)5.6個(gè)月和5.8個(gè)月。 尤其在CLDN18.2中高表達(dá)患者中，6.0 mg/kg 組經(jīng)確認(rèn)的ORR達(dá)26.7%，8.0 mg/kg組達(dá)26.5%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）分別為未達(dá)到和8.1個(gè)月，為耐藥患者帶來長期獲益希望。

值得關(guān)注的是，對于既往未接受過CLDN18.2靶向治療的患者，8.0 mg/kg劑量組經(jīng)確認(rèn)的客觀緩解率達(dá)30.0%，中位無進(jìn)展生存期為5.8個(gè)月；即使是既往接受過CLDN18.2靶向治療的患者，仍觀察到疾病穩(wěn)定案例，提示SHR-A1904可克服部分同類靶點(diǎn)藥物的耐藥。藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示，藥物暴露量隨劑量成比例增加，且游離毒素濃度低，表明連接子穩(wěn)定性良好，減少了系統(tǒng)毒性。

圖2. SHR-A1904的抗腫瘤作用

作為全球首個(gè)正式發(fā)表的靶向CLDN18.2的拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑類ADC臨床研究，該研究雖處于早期階段，但意義重大。該研究首次驗(yàn)證了拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑類ADC在CLDN18.2陽性胃癌中的臨床價(jià)值，豐富了該靶點(diǎn)的治療策略，其偶聯(lián)的拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑與微管蛋白抑制劑無交叉耐藥性，為紫杉類化療失敗或傳統(tǒng)方案耐藥的晚期胃癌患者提供了新的治療思路。基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)，6.0 mg/kg被確定為后續(xù)II/III期研究的推薦劑量。目前，團(tuán)隊(duì)已啟動(dòng)大規(guī)模III期臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步評估其在二線治療中的療效，并探索與免疫治療、化療的聯(lián)合方案，以期為患者帶來更優(yōu)的生存獲益。

目前，胃癌CLDN18.2靶向治療已從“潛力靶點(diǎn)”發(fā)展為“臨床剛需”，其中的“中國聲音”愈發(fā)響亮。本次SHR-A1904方案的突破性進(jìn)展，亦是我國抗腫瘤新藥研發(fā)從“跟跑”到“領(lǐng)跑”的有力佐證。未來，研究團(tuán)隊(duì)將進(jìn)一步優(yōu)化聯(lián)合治療策略，探索精準(zhǔn)療效預(yù)測體系，推動(dòng)胃癌治療邁入個(gè)體化新時(shí)代。

中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華教授、邱妙珍教授為該論文的共同通訊作者；阮丹云副主任醫(yī)師、吳灝祥主治醫(yī)師、河南省腫瘤醫(yī)院羅素霞主任醫(yī)師、中山大學(xué)腫瘤防治中心黃文雯主治醫(yī)師為該論文的共同第一作者。

研究者簡介：

徐瑞華

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)術(shù)咨詢委員會學(xué)部委員，中山大學(xué)腫瘤防治中心主任、醫(yī)院院長、研究所所長，教授，博士生導(dǎo)師，華南惡性腫瘤防治全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任。中國臨床腫瘤學(xué)會第四屆理事長，中國抗癌協(xié)會副理事長，中國抗癌協(xié)會腫瘤內(nèi)科學(xué)專業(yè)委員會主任委員，中國抗癌協(xié)會靶向治療專委會首屆主任委員，中國臨床腫瘤學(xué)會第二屆腸癌專委會主任委員，中國臨床腫瘤學(xué)會胃癌專委會首屆主任委員。以最后通訊作者在NEJM、JAMA（2）、BMJ、Cell、Nature Medicine（5）、Lancet Oncology（2）、Cancer Cell（3）、Annals of Oncology (2)等發(fā)表210余篇論文，其中IF>20分論文62篇，成果被寫入85部國內(nèi)外指南共識，連續(xù)3年入選科睿唯安（Clarivate）全球高被引科學(xué)家，連續(xù)7年入選中國高被引學(xué)者榜單，H指數(shù)92。以第一完成人獲得國家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)2項(xiàng)，中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)、教育部科技獎(jiǎng)及廣東省科技獎(jiǎng)等省部級一等獎(jiǎng)共7項(xiàng)。獲得第三屆全國創(chuàng)新爭先獎(jiǎng)、何梁何利基金科學(xué)與技術(shù)獎(jiǎng)、談家楨臨床醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)、吳階平醫(yī)學(xué)創(chuàng)新獎(jiǎng)以及CSCO年度成就獎(jiǎng)。入選國家百千萬人才工程、全國先進(jìn)工作者、國務(wù)院特殊津貼專家、南粵百杰人才培養(yǎng)工程、國家衛(wèi)生計(jì)生突出貢獻(xiàn)中青年專家等人才項(xiàng)目。

邱妙珍

中山大學(xué)腫瘤防治中心內(nèi)科教授、主任醫(yī)師、主診教授、華南惡性腫瘤防治全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室PI，博士生導(dǎo)師。美國約翰霍普金斯大學(xué)博士后。國家高層次青年人才，廣東省自然科學(xué)杰出青年基金獲得者，入選2024全球前2%頂尖科學(xué)家“年度科學(xué)影響力排行榜”，人民好醫(yī)生（胃癌領(lǐng)域）金山茶花.杰出貢獻(xiàn)獎(jiǎng)，獲得ESMO Merit Award。榮獲國家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)和省部級科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)等獎(jiǎng)勵(lì)5項(xiàng)，主持科技重大專項(xiàng)子課題、國自然面上等科研基金10余項(xiàng)，在BMJ、Nature Medicine、JAMA Oncol、Signal Transduct Target Ther等雜志發(fā)表第一/通訊作者SCI論文80余篇，H-index 46。CSCO胃癌專家委員會委員、CSCO胃癌指南撰寫成員。主攻消化道腫瘤的精準(zhǔn)治療和耐藥機(jī)制研究。

阮丹云

中山大學(xué)腫瘤防治中心臨床研究部一期病房副主任醫(yī)師、醫(yī)學(xué)博士、碩士生導(dǎo)師，中華醫(yī)學(xué)會創(chuàng)新藥物治療學(xué)組委員會委員，中國醫(yī)藥教育協(xié)會腫瘤藥物臨床研究專委會委員，廣東省抗癌協(xié)會腫瘤內(nèi)科學(xué)專委會常務(wù)委員/秘書，廣東省抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會委員，廣東省抗癌協(xié)會腫瘤靶向治療專委會委員，廣東省藥學(xué)會腫瘤免疫治療專家委員會委員，GDCACA腫瘤代謝專委會委員。主要研究方向?yàn)榭鼓[瘤新藥臨床試驗(yàn)與轉(zhuǎn)化研究，消化道腫瘤個(gè)體化治療。

來源：內(nèi)科

文：阮丹云、吳灝祥

編輯：鄭敏珊 審核：陳鋆 審核發(fā)布：文朝陽、周昕熙

文章來源：中山大學(xué)腫瘤防治中心

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