▎藥明康德

編者按：在癌癥研究領域，科學家們一直在尋找能夠精準打擊癌細胞的新方法。一項近期研究發現，一種核糖體蛋白在調控RNA剪接中扮演了關鍵角色，并且這一過程與癌細胞的生存密切相關。這一發現不僅為理解癌細胞的生物學機制提供了新視角，還為開發新型抗癌藥物提供了潛在靶點。論文顯示，藥明康德為該研究提供了賦能支持。

核糖體是細胞中負責蛋白質合成的“工廠”，其生物合成的關鍵環節——核糖體RNA（rRNA）的轉錄調控，與癌癥的發生發展存在密切關聯。在大多數癌癥中，rRNA的轉錄呈現過度激活狀態，這是因為MYC、RAS等致癌驅動因子會促進RNA聚合酶I（Pol I）的活性，加速rRNA的合成。相反，p53等腫瘤抑制因子則會抑制這一過程。

因此，抑制Pol I的活性被認為是一種潛在的抗癌策略。研究人員發現，使用藥物抑制Pol 1可觸發獨特的應激反應，進而重塑RNA剪接過程，并最終對腫瘤生長的抑制。

在這項近期研究中，研究團隊利用多種高特異性Pol I抑制劑來大規模篩選癌癥細胞系，發現一種核糖體蛋白（及其旁系同源蛋白），以及p53的負調控因子與癌細胞對Pol I抑制劑的敏感性密切相關。

這種核糖體蛋白作為一種腫瘤調控因子，在結直腸癌、胃癌和子宮內膜癌等多種癌癥中常發生突變。進一步的研究揭示，其不僅參與蛋白質合成，還能直接與許多mRNA結合并調控它們的剪接過程。此外，這種核糖體蛋白對其旁系同源蛋白和上述p53調控因子的表達及剪接過程起到關鍵調控作用，而這種調控能力直接依賴于rRNA的合成活性。

基于研究結果，研究者提出了一個理論模型，闡明rRNA合成活性如何調控這種核糖體蛋白的分布。根據該模型，當rRNA合成活性升高時，這種核糖體蛋白會被“扣押”在核糖體內；而通過藥物抑制Pol I活性后，核糖體蛋白能重新與其靶標mRNA結合，啟動下游調控過程。

圖片來源：123RF

值得注意的是，由于這種核糖體蛋白可特異性地結合于mRNA外顯子-內含子交界區，并改變數百個基因的剪接模式，這意味著在這種核糖體蛋白發生突變的癌癥中，此類調控事件可能產生廣泛影響。這些發現揭示了核糖體蛋白介導的rRNA合成與mRNA剪接程序之間的協同調控關系，為理解癌癥發生機制提供了新視角。

在動物模型中，Pol I抑制劑的療效得到了進一步驗證。研究團隊測試發現，一種Pol I抑制劑在黑色素瘤模型中最高可抑制77%的腫瘤生長；在結直腸癌腫瘤異種移植模型中，也觀察到顯著的腫瘤生長抑制效果。

此外，研究還提示，改變癌細胞的RNA剪接方式可能影響免疫系統對腫瘤的識別。因此，將免疫療法與Pol I抑制劑聯用，有望提升免疫治療的有效性。正如本文作者所言，這項研究為理解rRNA合成如何影響癌細胞行為提供了全新的理論框架，靶向該通路不僅能抑制腫瘤生長，還可調節腫瘤原性并增強對免疫療法的反應。

綜上所述，這些發現為癌癥靶向治療開辟了新途徑，尤其為對現有療法耐藥的錯配修復缺陷型癌癥患者帶來了新的治療希望。

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