氯胺酮于 1962 年首次合成，因其在難治性抑郁癥（TRD）中具有快速且持久的抗抑郁作用而受到越來越多的關(guān)注。與傳統(tǒng)抗抑郁藥不同，氯胺酮作用于多種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，包括 NMDA 受體拮抗和 AMPA 受體增強(qiáng)，為情緒調(diào)節(jié)提供了一種新機(jī)制。

除精神科外，氯胺酮仍是一種有價(jià)值的麻醉劑和鎮(zhèn)痛劑，適用于急慢性疼痛管理。其抗炎、神經(jīng)保護(hù)及潛在的抗腫瘤特性進(jìn)一步凸顯了它在臨床醫(yī)學(xué)中的多用途性。

21 世紀(jì)初，氯胺酮抗抑郁作用的重新發(fā)現(xiàn)徹底改變了精神科治療，尤其在難治性抑郁癥和自殺傾向領(lǐng)域。近期研究還探索了其在雙相抑郁癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、強(qiáng)迫癥和物質(zhì)使用障礙中的療效，進(jìn)一步擴(kuò)大了其治療應(yīng)用范圍。此外，正在進(jìn)行的研究旨在闡明其長(zhǎng)期效應(yīng)，并優(yōu)化給藥方案，以在最大限度降低風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)提升臨床獲益。

盡管氯胺酮具有治療潛力，但它的 dissociative（解離）和致幻作用帶來了挑戰(zhàn)，導(dǎo)致其被廣泛濫用。長(zhǎng)期誤用會(huì)引發(fā)不良健康后果，包括膀胱功能障礙和肝膽并發(fā)癥。因此，氯胺酮受到了日益嚴(yán)格的監(jiān)管審查，需在醫(yī)療效用與濫用風(fēng)險(xiǎn)之間取得平衡。

氯胺酮的藥理學(xué)

盡管氯胺酮主要通過非競(jìng)爭(zhēng)性 N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗發(fā)揮作用，但其作用機(jī)制不止于此，還包括對(duì) α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸（AMPA）受體激活的下游影響、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）信號(hào)傳導(dǎo)，以及突觸可塑性的調(diào)節(jié)，這一系列過程構(gòu)成了復(fù)雜的神經(jīng)生物學(xué)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。

圖 1. 氯胺酮的作用機(jī)制、特性及應(yīng)用。本圖總結(jié)了氯胺酮的主要藥理學(xué)特性、作用機(jī)制和臨床應(yīng)用。中間板塊突出了其核心特性，包括作為 NMDA 受體拮抗劑的作用、快速抗抑郁效果以及鎮(zhèn)痛和抗炎特性。周邊部分描述了關(guān)鍵作用機(jī)制，例如鎮(zhèn)痛作用（調(diào)節(jié)興奮性神經(jīng)信號(hào)和炎癥通路）、抗抑郁作用（通過 AMPA 受體增強(qiáng)突觸功能，以及活性代謝產(chǎn)物如 (2S,6S;2R,6R)- 羥基去甲氯胺酮的作用），以及抗炎機(jī)制（調(diào)節(jié)細(xì)胞因子、與腸道微生物群相互作用、影響脂多糖炎癥反應(yīng)）。此外，該圖還展示了氯胺酮在慢性應(yīng)激條件下對(duì)細(xì)胞因子水平的調(diào)節(jié)作用、涉及非 NMDA 受體靶點(diǎn)的代謝途徑，以及在精神病學(xué)、炎癥和疼痛管理中的應(yīng)用。這些多方面的作用使其在麻醉領(lǐng)域之外展現(xiàn)出潛在的治療價(jià)值。

氯胺酮的治療作用

在過去 50 年中，氯胺酮已成為人類至關(guān)重要的麻醉劑，且近年來其用途不斷擴(kuò)大，包括治療慢性疼痛、難治性抑郁癥（TRD）以及減輕自殺意念。

1、麻醉與鎮(zhèn)痛（Anesth Analg）

與大多數(shù)其他鎮(zhèn)靜劑和麻醉劑相比，氯胺酮的突出之處在于，高劑量時(shí)它能通過阻斷 NMDA 受體誘發(fā)分離性麻醉狀態(tài)，這是此類藥物中并不常見的獨(dú)特特性。大多數(shù)其他麻醉劑具有鎮(zhèn)靜或催眠特性，主要通過 GABA 受體發(fā)揮作用，而氯胺酮的作用機(jī)制則有所不同。

氯胺酮的分離效應(yīng)可表現(xiàn)為：意識(shí)清醒的同時(shí)，卻與感官知覺相分離。隨著劑量增加，分離狀態(tài)會(huì)加劇，進(jìn)而出現(xiàn)睜眼和閉眼時(shí)的夢(mèng)幻般視覺體驗(yàn)，以及思維和身體感覺的顯著紊亂。

與其他麻醉劑相比，氯胺酮呈現(xiàn)出獨(dú)特的神經(jīng)活動(dòng)模式。對(duì)人類志愿者進(jìn)行的高密度腦電圖研究結(jié)果顯示，氯胺酮麻醉期間，額葉和枕葉通道集群的 θ、γ 和 δ 頻段功率均有所增加。在麻醉劑量和亞麻醉劑量條件下，枕葉 α 波功率均會(huì)降低。

氯胺酮可通過多種途徑有效給藥，包括靜脈內(nèi)、口服、舌下、鼻內(nèi)、肌內(nèi)、骨內(nèi)、直腸、吸入和皮下給藥。就生物利用度和起效時(shí)間而言，靜脈給藥是最有效的途徑。目前，氯胺酮在急診科被用于從兒童到成人各類患者的麻醉和手術(shù)鎮(zhèn)靜。

對(duì)于長(zhǎng)期服用阿片類藥物且患有慢性背痛的患者，在背部手術(shù)誘導(dǎo)時(shí)給予 0.5mg/kg氯胺酮，隨后以10μg/kg/h 的劑量持續(xù)給藥直至傷口閉合，可減少圍手術(shù)期阿片類藥物的需求量。另一項(xiàng)系統(tǒng)綜述表明，圍手術(shù)期靜脈注射氯胺酮可減少術(shù)后鎮(zhèn)痛藥的消耗量并降低疼痛強(qiáng)度。

2、兒科應(yīng)用

在兒童中，將0.5mg/kg氯胺酮作為局部麻醉劑的輔助用藥用于骶管阻滯，在術(shù)后疼痛管理中既安全又有效。此外，一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，接受骶管氯胺酮的兒科患者術(shù)后疼痛減輕，對(duì)非阿片類鎮(zhèn)痛藥的需求也較低。另外，一項(xiàng)納入了將氯胺酮用于兒科骶管麻醉的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的綜合性系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)使用局部麻醉劑相比，加用氯胺酮延長(zhǎng)了鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間，且副作用極少。

3、慢性疼痛管理

氯胺酮對(duì) NMDA 受體的作用是其有效管理慢性疼痛的關(guān)鍵。氯胺酮已被用作治療持續(xù)性疼痛疾病的選擇，特別是神經(jīng)病理性疼痛和癌癥相關(guān)疼痛。

低劑量氯胺酮通過抑制 NMDA 受體、調(diào)節(jié) 5-羥色胺、多巴胺和去甲腎上腺素的再攝取、增強(qiáng)下行抑制和中樞抗炎作用，有效緩解神經(jīng)病理性疼痛。亞麻醉劑量氯胺酮輸注為對(duì)常規(guī)治療無效的神經(jīng)病理性和傷害性慢性疼痛提供了一種有前景的治療選擇。研究表明，這些輸注可適度改善疼痛結(jié)局，同時(shí)伴隨常見且輕微的副作用，這些副作用可通過藥物干預(yù)有效管理。

4、精神科應(yīng)用

作為一種快速起效的抗抑郁藥，氯胺酮代表了神經(jīng)精神科治療的范式轉(zhuǎn)變，能在數(shù)小時(shí)內(nèi)迅速緩解抑郁癥狀。大量臨床證據(jù)支持亞麻醉劑量的氯胺酮及其對(duì)映體艾司氯胺酮（(S)- 氯胺酮）的療效。

1）難治性抑郁癥

氯胺酮與傳統(tǒng)抗抑郁藥的不同之處在于，它作用于谷氨酸能系統(tǒng)中的 NMDA 受體，增強(qiáng)突觸可塑性，并通過獨(dú)特的神經(jīng)化學(xué)機(jī)制快速緩解抑郁癥。盡管氯胺酮和艾司氯胺酮都有望用于治療難治性抑郁癥，但必須仔細(xì)考慮它們的不良反應(yīng)、患者選擇和監(jiān)測(cè)。

艾司氯胺酮最常見的給藥途徑是鼻內(nèi)給藥，通常與新啟用的抗抑郁藥聯(lián)合使用；對(duì)于氯胺酮，最常見且研究最廣泛的給藥方式是靜脈注射消旋氯胺酮，可作為單藥治療或與已有的精神藥物聯(lián)合使用。

單次劑量氯胺酮的療效可持續(xù) 3-7 天，而重復(fù)靜脈注射消旋氯胺酮的療效可持續(xù)長(zhǎng)達(dá) 2-3 周；大多數(shù)患者在 1 個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)（中位數(shù)為 18 天），因此需要重復(fù)給藥。

艾司氯胺酮鼻內(nèi)給藥的推薦劑量為第一天56mg，在最初4周內(nèi)可增加至 56-84mg，每周兩次。在隨后的4周內(nèi)，劑量調(diào)整為56-84mg，每周一次，之后每1-2周一次。

艾司氯胺酮治療期間最常見的不良反應(yīng)包括惡心、分離感、頭暈、眩暈、麻木、鎮(zhèn)靜和刺痛感。安全性問題包括膀胱損傷風(fēng)險(xiǎn)，在罕見情況下還可能出現(xiàn)自殺行為。

2）氯胺酮對(duì)自殺的影響

氯胺酮和艾司氯胺酮均已被證明能快速減輕自殺意念，單次和重復(fù)給藥均能觀察到這種益處。值得注意的是，氯胺酮的抗自殺作用在 2 小時(shí)內(nèi)即可顯現(xiàn)，可持續(xù)長(zhǎng)達(dá)72小時(shí)，甚至7天或更久；這些作用通過維持劑量得以持續(xù)，表明其在自殺意念的短期管理中具有潛力，但長(zhǎng)期益處仍需進(jìn)一步研究。

總體而言，有令人信服的證據(jù)支持靜脈注射消旋氯胺酮具有良好的短期風(fēng)險(xiǎn)-獲益比，盡管鼻內(nèi)艾司氯胺酮在減輕自殺意念方面的療效已得到證實(shí)，但其風(fēng)險(xiǎn)-獲益平衡仍需評(píng)估安全性和長(zhǎng)期療效。

除治療作用外，在臨床前和早期臨床研究中，氯胺酮還顯示出作為預(yù)防藥物的潛力。研究表明，在應(yīng)激事件發(fā)生前單次給予氯胺酮，可能減少隨后抑郁樣或創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）相關(guān)行為的發(fā)生，這可能是通過增強(qiáng)應(yīng)激適應(yīng)機(jī)制實(shí)現(xiàn)的。

總之，正在進(jìn)行的研究不斷加深我們對(duì)氯胺酮作用機(jī)制、長(zhǎng)期安全性以及新興治療應(yīng)用的理解，包括其在雙相抑郁癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙和物質(zhì)使用障礙中的應(yīng)用。未來的研究應(yīng)致力于優(yōu)化給藥策略、開發(fā)替代給藥方式，并確定治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物。隨著科學(xué)知識(shí)的進(jìn)步，氯胺酮的臨床應(yīng)用必須以嚴(yán)謹(jǐn)?shù)淖C據(jù)為指導(dǎo)，旨在最大限度地發(fā)揮治療效益，同時(shí)將相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)降至最低。

參考文獻(xiàn)

Quintero JM, Bustos RH, Lechtig-Wassermann S, Beltran S, Zarate CA. Ketamine in clinical practice: transitioning from anesthetic agent to psychiatric therapeutic. CNS Spectrums. 2025;30(1):e51. doi:10.1017/S1092852925100333

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