自從制藥走向工業化，批量生產，這個概念就成為約定俗成，所有監管政策和法規都是建立在批量生產的基礎上來制修訂和實施的。

生產批號深入人心。每一批藥品生產制造出來后，都有一個抽檢過程，即使在不同的生產制造環節可以發現和剔除制造過程中的殘次品，但最終產品里的不合格產品，也需要經過實驗室的抽樣檢測評估，看是否放行這一批，或是銷毀這一批產品。每批每批的追溯，可以直接將責任和問題固定在具體的生產日期、當班工人和當時的設備儀器運行狀況以及環境參數的變化等。

批量生產的最大問題，是來源于少數人對已經生產出來的產品的殘次率或不合格率的不滿意，他們不愿意在已經制造完成的時候憑借抽檢發現的幾率來推測整批產品的質量狀況，對于不可更改的產品合格率不到100%的吹毛求疵，讓他們更愿意在生產制造過程中就通過各個環節把關，而只生產制造合格產品。

只生產制造出合格產品？聽起來有點不靠譜。然而，隨著時間的推移，隨著各種即時檢測技術的成熟和應用，許多人已經意識到，批量生產不一定是最有效生產方式，也不是能確保產品質量的最佳方法。在其他行業已經探索實施連續制造的基礎上，制藥行業也在近年來探索用連續制造替代批量生產。

福利 | 連續流系列白皮書領取

掃碼登記信息并留言“連續流白皮書系列”，即可獲取由藥石科技提供的下列技術資料（工作人員會通過登記的郵箱發送，請務必填寫正確信息）：

• 《Techwhitepaper-flowchemsitry_diazotizationreaction》

• 《連續光催化技術的研究》

• 《連續流技術手冊》

• 《藥石科技2024年環境、社會及公司治理報告》

連續制造，與批量生產相對應

連續制造（continuous manufacturing, CM）是指24小時連續運行不間斷生產，相對于批量生產而言是一種新概念，從投料到出產品成品，是連續運行一段時間來完成的，這可以真正地使藥品生產制造過程更可信和高效。某些情況下，使用批量生產需要花費一個月時間完成，而使用連續制造可能只需要幾天。

連續制造對患者和制藥行業的好處十分突出，不僅可以縮短生產時間，還能提高生產效率。連續制造通過更靈活的測試和控制措施減少生產故障，拒絕殘次品，以此防止藥品短缺。

連續制造可應用于整個生產制造過程，或僅應用于生產制造過程中的某些特定操作，生產企業可根據產品和業務的需求來定制連續制造。

從監管角度來說，美國FDA和國際人用藥品注冊技術協調會（ICH）都發布了藥品制劑及原料藥連續制造相關的指南。FDA早2017年發布指南，之前和之后已經批準了幾個連續制造方式生產的藥品上市，ICH在2021年7月27日發布的指南征求意見稿，已經引起成員國的廣泛討論。我國國家藥監局設立在藥審中心的ICH辦公室，也在緊鑼密鼓地研究藥品連續制造ICH Q13在我國的落地方式、途徑和首個具體品種等。

藥品連續制造，指日可待。藥品連續制造，已經是2022年制藥行業一個不可回避的代表技術應用的高地和監管新政的代名詞。

用藥品連續制造來定義仿制藥，用藥品連續制造來制修訂監管政策、法規和技術標準體系，用藥品連續制造來推行新的專利制度......新藍海，自然有新藍海的運行規則。將頭埋在沙子里的鴕鳥，是無法逃避被圍獵的命運。

藥品連續制造，新事物新挑戰

連續制造這種現代化技術的價值越來越引人注目，其潛在的優勢已經被接受，但在制藥行業為何沒有廣泛采用連續制造方式？

技術門檻，在中美貿易摩擦階段，那是一道越來越高的門檻。藥品連續制造的應用，是從美國開始的，對于技術設備體系的構建，對于過程分析技術的應用，對于藥品生產制造各環節的控制參數，對于藥品連續制造的產量的釋放，對于藥品質量安全的評估等，美國都有經驗，但，不容易傳出來。更何況某些關鍵技術和設備還設立了各種出售和合作壁壘，卡脖子的不是連續制造，而是其中的關鍵設備關鍵技術關鍵參數工藝。

另外，連續制造的藥品質量問題是重中之重。FDA支持制藥行業的創新，但其主要關注點將始終是“以最高質量標準生產藥品”，因為藥品生產質量下降可能會顯著影響患者護理，導致產品召回且有害患者健康。藥品連續制造，與藥品批量生產的質量水平，如何驗證和過程把控好，對于監管和生產方來說，都是頭等大事。

生產企業可能擔心實施連續制造新技術，可能會增加額外的監管責任和/或影響審批進度（甚至影響審批決定）。

有人分析，當FDA開始倡導采用現代化的連續制造技術和管理體系時，行業輿論傾向于認為連續制造受到政府高級官員支持，但如果FDA內部對采用連續制造仍有分歧，認為其不符合GMP的話，高級官員支持也無濟于事。

藥品生產企業會密切關注監管部門對連續制造問題的態度，從而避免陷入監管危機。

藥品連續制造面臨兩種危機：

第一，如果產品還沒有上市，生產企業必須在獲批前證明企業會按照GMP生產藥品，確保商業生產時的安全性和有效性。由于這個原因，一些企業會繼續使用批量生產方法，因為他們擔心采用新生產流程可能不符合GMP，導致會產品不被批準；

第二，生產企業應對獲批并上市的產品承擔潛在的監管危機。例如，在疫苗已經按照批量生產流程安全生產了20年，已建立并維持了產品的安全性和有效性的情況下，若FDA認為改變生產流程而使用現代化的連續制造方法不符合規定，則公司可能會受FDA監管處罰。在最糟糕的情況下，FDA可能會勒令停產或扣留不合格產品，直至企業生產符合規定。

其他因素包括可能會導致藥品短缺。產品或產品質量缺陷可能是生產中斷和產品供應水平有限主要因素。藥品連續制造的產量盡管可以有效控制，但萬一出現了質量問題，浪費仍然是觸目驚心的。

連續制造，是一種新趨勢

不管是市場還是監管，與有興趣使用連續制造的藥企合作推行這項技術，是越來越獲得重視的。

在實施了連續制造的藥企中，他們都與監管部門FDA的ETT做了初期合作，并從中獲益。

當前，FDA已經批準了10個連續制造申請，包括新藥申請（NDA）、補充新藥申請（sNDA）。首個獲批的連續制造申請是福泰制藥（Vertex）的囊性纖維化藥物Orkambi（lumacaftor/ivacaftor），于 2015 年獲得批準，2019年Orkambi銷量達到13.3億美元。

2016年4月，強生公司的艾滋病藥物Prezista（darunavir）從批量生產轉變為連續制造，是企業與FDA成功直接合作的又一個例證。

2018年福泰制藥另一個應用連續制造技術的囊性纖維化藥物Symdeko（tezacaftor/ivacaftor和ivacaftor）獲FDA批準上市，2019年銷量達到14.2億美元。

2017年，首個獲FDA批準單藥治療化療/內分泌療法后轉移性乳腺癌的CDK4/6抑制劑——禮來Verzenio同樣應用了連續制造技術，2020年銷量達到9.1億美元。

此外，輝瑞公司的急性髓細胞白血病藥物Daurismo等均應用連續制造。

目前，許多公司正在評估其運營情況以備連續制造，有些公司已經研發出在生產制造過程中采用連續制造技術的具體方法。

鑒于這些新變化，FDA、ICH，以及部分國家的藥品監管部門，都在與企業溝通，希望更多國外監管機構參與，在全球推行連續制造技術。

連續制造是未來的生產趨勢

生產方法的轉換不僅要求與時俱進，還要求保證藥品質量安全和合規。

實際上，嚴格根據生產制造過程是否符合GMP規定來計算質量價值存在管理局限，生產企業或許對連續制造的價值定位太過狹隘，

只根據生產制造過程是否具有傷害性判斷產品的質量，會對連續制造的問題得出錯誤結論。制藥行業對公共衛生有重大影響，如果整個行業能夠其積極改善藥品質量，則將會得到最大的收益。

成本問題與質量問題同等重要。對于生產企業來說，不一定完全采用或完全不采用連續制造。購買新軟件和采用新系統必然產生有前期成本。若不愿意采用完全一體化的連續制造流程，也可以像Finesse公司一樣混合生產，即部分連續制造和部分批量生產。這樣不需要對新系統進行全面投資，但仍具有一定優勢。

企業適合連續制造不？

盡管目前已經批準上市的連續制造方式生產的藥品，幾乎都是固體口服制劑。但事實上，原料藥、生物藥、疫苗、注射液等，都有不同程度地接近當前藥品連續制造概念的生產方式和制造水平。

都局限在固體口服制劑的連續制造開發上，自然是不容易出現大的紕漏，畢竟美國FDA已經批準的那些藥品就是最好的學習、研究范例。但這也不能表明其它制劑和原料藥就比固體口服制劑的連續制造更難更復雜。

開發適宜技術，運用連續制造的理念來構建其它制劑和原料藥的連續制造體系，是避免卡脖子，同時又能開發新的途徑的積極探索。

首先，要回顧FDA、ICH 和所在國迄今為止發布的連續制造的法規文件，這不僅可以幫助企業了解相關的監管要求，還可以減輕對能否實現連續制造的疑慮。

其次，與監管部門進行關于連續制造技術的溝通，根據他們的要求作出調整，并提供切實的反饋意見。這樣雙方可以提前處理和討論連續制造方法的引入障礙及由此帶來的藥品批準問題。

最后，尋找能夠既能生產出高質量的藥品，又能開發成本效益比適宜的技術和設備的供應商。

此外，理想的供應商不僅僅是幫助設計和開發流程，還要在監管部門批準后，繼續開發新生產制造方法。

轉變觀念，迎接挑戰，其實就是迎接重大機遇。生產企業可以將生產方式逐步轉變為連續制造，實現監管部門和公眾對藥品質量和可獲得性的期望。

（圖片來自網絡）

識別微信二維碼，可添加藥時空小編

請注明：姓名+研究方向！