細胞焦亡（ Pyroptosis ）是一種程序性細胞死亡形式，其由 Gasdermin 蛋白家族的成員介導，這些成員會發生剪切從而產生負責細胞膜穿孔的 N 端結構域，導致細胞內容物的釋放進而激活強烈的炎癥反應。 cGAS-STING 信號通路是先天免疫的關鍵調控因子，并與抗腫瘤免疫應答密切相關。目前， STING 激動劑單獨或與免疫檢查點阻斷療法聯用正作為新型抗癌療法接受臨床評估。然而，通過調控該通路直接誘導腫瘤細胞死亡的機制仍不清楚。

近日 ，廈門大學生命科學學院陳航姿、吳喬、鄧賢明以及 廈門大學藥學院李福男課題組合作在The Journal of Clinical Investigation雜志發表題為cGAS activation converges with intracellular acidification to promote STING aggregation and pyroptosis in tumor models的研究論文。該研究發現當cGAS被激活且胞內pH降低時，細胞將發生非經典cGAS-STING通路依賴性細胞焦亡。

研究團隊通過篩選 發現 能快速誘導 腫瘤 細胞焦亡的小分子化合物 十二烷基 6- 羥基 -2- 萘酸酯（ DHN ） 。 機制研究表明， DHN 通過 促進 Caspase-8 介導的 GSDME 剪切觸發細胞焦亡。隨后，團隊合成光敏探針 DHN-P ，結合點擊化學技術證實 DHN 直接靶向線粒體蛋白 CypD 。進一步研究發現， DHN 可誘導線粒體通透性轉換孔（ mPTP ）持續開放，促使線粒體 DNA （ mtDNA ）釋放至胞質并與 cGAS 結合，引發其相分離，進而 生成 cGAMP 激活 STING 。出乎意料的是，被激活的 STING 并未遵循經典通路從內質網轉運至高爾基體，而是在內質網上形成點狀聚集體。通過內質網分離純化實驗發現， DHN 處理后的內質網顯著富集 Caspase-8 和 GSDME 。 電鏡、 免疫熒光、鄰近標記及 Triton X - 100 不溶組分分離等實驗 進一步證實， STING 在內質網上聚集 ，從而 為 Caspase-8 剪切 GSDME 提供了平臺。

那么 DHN 處理下， STING 為何無法轉運至高爾基體？ 深入機制研究表明， DHN 可誘導胞內酸化，激活 PERK 激酶，進而磷酸化 STING 的 Ser345 和 Ser358 位點。 該 修飾促進 與 cGAMP 結合的 STING 發生 多聚， 導致 其滯留在內質網并形成 內質網 -STING 聚集體 ，最終誘導 非經典 cGAS-STING 通路 依賴性細胞焦亡 。值得注意的是，在降低胞內 pH 的同時 激活 cGAS ， 同樣可誘導 細胞焦亡 ，證實 了 該機制的普適性。

在動物模型中， DHN 展現出顯著的抗腫瘤效果：不僅能抑制裸鼠移植瘤生長，對黑色素瘤皮下移植瘤和肝原位移植瘤也具有顯著治療效果，同時伴隨抗腫瘤免疫增強且無明顯毒副作用。

非經典 cGAS-STING 通路 調控 細胞焦亡機制 模式圖

本研究闡明： 1 ） DHN 通過靶向 CypD 誘導 mPTP 持續開放，促使 mtDNA 釋放并 激活 cGAS ； 2 ） DHN 引發的胞內酸化激活 PERK 介導的 STING 磷酸化 ，促進 STING 形成聚集體，為 Caspase-8/GSDME 提供作用平臺。更重要的是，該研究揭示了 cGAS-STING 通路的非經典功能——當 cGAS 被激活且胞內 pH 降低時，可誘導 GSDME 依賴性細胞焦亡。該研究不僅拓展了我們對細胞焦亡調控網 絡的認識，更為腫瘤治療提供了新靶點和先導化合物。

廈門大學 陳航姿 教授、 吳喬 教授 、 李福男教授 和 鄧賢明 教授 為本文的 共同 通訊作者。廈門大學博士生 肖力 、 博士后艾元立、博士生米香宇、 碩士生 梁涵 和 博士生 支祥 為本文的共同第一作者。

原文鏈接：https://www.jci.org/articles/view/188872

制版人：十一

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