近年來，干細(xì)胞逐漸從實驗室走向臨床，在多個領(lǐng)域展現(xiàn)出潛力，為治療多種疑難雜癥提供了全新思路。

一篇發(fā)表于《自然》的專題文章中，以帕金森病患者Andrew Cassy的臨床試驗為例，展示了干細(xì)胞移植如何有望替代退化的多巴胺能細(xì)胞，緩解癥狀，減少藥物副作用。此外，文章還提到干細(xì)胞在治療癲癇、黃斑變性以及糖尿病等方面取得的初步成果，進(jìn)一步證明了其廣泛的應(yīng)用前景。

瑞典隆德斯科納大學(xué)醫(yī)院的一個團(tuán)隊準(zhǔn)備了一種針，將細(xì)胞移植到患者大腦中以治療帕金森病。

圖片來源：?sa Sj?str?m for Nature

Andrew Cassy一直供職于一家電信研究部門，直到2010年被診斷出患有帕金森病，迫使他提前退休。他逐漸認(rèn)為這種病是一個工程學(xué)問題，出于好奇，他決定自愿參加臨床試驗。

他說：“我有時間，這能為了解這種疾病和找到好的治療方法帶來點價值。”

2024年，他被納入了一項激進(jìn)的試驗項目。那年十月，瑞典隆德的外科醫(yī)生將來自人類胚胎干細(xì)胞（embryonic stem cells，ES細(xì)胞）的神經(jīng)元植入他的大腦。醫(yī)生希望這些神經(jīng)元能替換他的一些受損組織。

這項研究是100多項臨床試驗之一，這些試驗旨在探索干細(xì)胞在衰弱性或危及生命的疾病（包括癌癥、糖尿病、癲癇、心力衰竭和一些眼科疾病）中替代或補充組織的潛力。這與許多非法診所兜售的未經(jīng)批準(zhǔn)的療法不同，后者使用的干細(xì)胞類型并不能轉(zhuǎn)化為新的組織。

所有的這類試驗規(guī)模都很小，主要關(guān)注安全性。而且試驗仍然存在重大挑戰(zhàn)，包括確定哪些細(xì)胞適合哪些目的，以及研究如何繞過對免疫抑制藥物的需求——這些藥物可以阻止身體排斥植入的細(xì)胞，但會增加感染的風(fēng)險。

盡管如此，這一系列臨床研究標(biāo)志著干細(xì)胞療法的一個轉(zhuǎn)折點。經(jīng)過數(shù)十年的深入研究，干細(xì)胞用于組織再生的安全性和潛力現(xiàn)在正受到廣泛測試。“進(jìn)展速度非常驚人。”緬因州杰克森實驗室（The Jackson Laboratory）的干細(xì)胞專家Martin Pera說，“距離我們第一次學(xué)會在培養(yǎng)瓶中培養(yǎng)人類干細(xì)胞才過去了26年。”

研究人員預(yù)計，一些干細(xì)胞療法很快就會進(jìn)入臨床。他們表示，某些疾病的治療方法可能會在未來五到十年內(nèi)成為普通醫(yī)療的一部分。

尋找來源

Cassy起初的癥狀是手指輕微持續(xù)震顫，那年他才44歲。帕金森病的典型運動癥狀是由大腦黑質(zhì)中產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元——A9細(xì)胞的退化引起的。多巴胺替代療法的藥物是有效的，但會產(chǎn)生副作用，包括不受控制的運動和沖動行為。而且隨著疾病的進(jìn)展，藥物的療效減弱，副作用也會加重。

替換掉退化的多巴胺能細(xì)胞這一想法由來已久。在發(fā)育過程中，具有成為多種細(xì)胞類型潛力的多能胚胎干細(xì)胞會轉(zhuǎn)化為腦、心臟、肺等器官的特化細(xì)胞。理論上，移植的干細(xì)胞可以修復(fù)任何受損的組織。

帕金森病很適合用于檢驗這一理論。1987年，瑞典首次使用終止妊娠胎兒發(fā)育中大腦的神經(jīng)元進(jìn)行了此類細(xì)胞的移植，這是當(dāng)時未成熟或祖細(xì)胞神經(jīng)元的唯一來源。從那時起，已有400多名帕金森病患者接受了這種移植手術(shù)，但效果不一。許多患者根本看不到任何效果，或者出現(xiàn)了令人衰弱的副作用。但也有其他一些患者改善良多，不再需要服用多巴胺能藥物了。

試驗參與者的腦部核磁共振成像掃描被用于研究穿刺針將細(xì)胞植入的位置。

圖片來源：?sa Sj?str?m for Nature

“總的來說，這些研究表明，這種方法可以奏效，有時甚至是顛覆性的。”英國劍橋大學(xué)的神經(jīng)學(xué)家Roger Barker說，“但我們需要一種更可靠的原始材料。”

胎兒腦組織無法標(biāo)準(zhǔn)化，也可能混雜有注定要發(fā)育成錯誤類型細(xì)胞的祖細(xì)胞。除此之外，一些人出于倫理或宗教原因反對使用這種材料。Barker指出，無論如何，通常很難找到足夠的材料來進(jìn)行細(xì)胞移植手術(shù)。

當(dāng)人們能夠從更可控的來源獲得特化細(xì)胞時，再生干細(xì)胞療法的前景光明不少，特別是人類胚胎干細(xì)胞，還有后來的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPS細(xì)胞），這些細(xì)胞是通過對成體細(xì)胞進(jìn)行重新編程，使其恢復(fù)到未成熟狀態(tài)而產(chǎn)生的。如今，人們已能夠穩(wěn)定地生產(chǎn)出大量特化細(xì)胞，其質(zhì)量與純度之高，足以滿足臨床應(yīng)用。

哥本哈根大學(xué)的干細(xì)胞研究員Agnete Kirkeby和她的同事對全球范圍內(nèi)的再生干細(xì)胞臨床試驗情況進(jìn)行了全面調(diào)研，截至2024年12月，他們已確定有116項針對各類疾病的臨床試驗獲得批準(zhǔn)或已完成[1]。其中，約有半數(shù)試驗使用人類胚胎干細(xì)胞作為起始材料。其余研究則使用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，這些細(xì)胞要么是現(xiàn)成的，要么是利用自身的皮膚細(xì)胞或血液生成的，以治療個體自身的疾病。在這些試驗中，有12項試驗嘗試?yán)迷醋愿杉?xì)胞的多巴胺生成細(xì)胞來治療帕金森病。

帕金森病的希望

Cassy參加的這項試驗由Barker共同牽頭，另外還有一項更先進(jìn)的試驗，由馬薩諸塞州的生物技術(shù)公司BlueRock Therapeutics開展，這兩項試驗都給參與者使用了源自人類胚胎干細(xì)胞的A9祖細(xì)胞。BlueRock Therapeutics公司的試驗已公布了12名參與者的初步結(jié)果。兩年的試驗中，該療法是安全的，并且在接受兩種劑量中較高劑量的參與者身上，顯現(xiàn)出了些許療效。到目前為止，尚未有帕金森病試驗報告出現(xiàn)像使用多巴胺能藥物以及像某些使用胎兒組織的試驗中所見到的那種不受控制的運動副作用。

與心臟、胰腺和腎臟等其他器官相比，大腦已被證明是很適合干細(xì)胞治療的器官之一。其優(yōu)勢之一在于，大腦在很大程度上能免受人體免疫系統(tǒng)的攻擊，免疫系統(tǒng)通常會識別并破壞外來組織。帕金森病試驗的參與者只需使用一年免疫抑制劑，以度過血腦屏障從手術(shù)創(chuàng)傷中愈合的這段時期。而其他器官試驗的參與者通常需要終身使用這類藥物。

此外，大腦具有適應(yīng)性。A9細(xì)胞通常位于黑質(zhì)中，并向前腦的殼核發(fā)出投射，在那里釋放多巴胺。但神經(jīng)外科醫(yī)生常常將祖細(xì)胞直接植入殼核，因為從外科手術(shù)的角度來說，這樣更容易操作。Barker表示，大腦對胎兒組織以及對移植到 “錯誤”部位的細(xì)胞的適應(yīng)能力“相當(dāng)巧妙”。

他說，同樣引人注目的還有一項關(guān)于癲癇的研究成果，在該研究中，源自人類胚胎干細(xì)胞的移植細(xì)胞融入了大腦中正確的神經(jīng)回路。這項臨床試驗由位于加利福尼亞州舊金山的生物技術(shù)公司Neurona Therapeutics開展，外科醫(yī)生將一種名為中間神經(jīng)元的未成熟腦細(xì)胞移植到10名患有藥物無法控制的癲癇患者的大腦中。在接受這種治療之前，這些參與者癲癇發(fā)作頻繁且嚴(yán)重，導(dǎo)致他們無法獨立生活。

一只移植了干細(xì)胞衍生細(xì)胞的大鼠大腦被置于冰上，切成腦片，為后續(xù)分析做準(zhǔn)備。在一項針對帕金森病患者的臨床試驗獲批并開展前，這些細(xì)胞先在大鼠身上進(jìn)行了測試。

圖片來源：?sa Sj?str?m for Nature

移植手術(shù)一年后，起初兩名參與者的嚴(yán)重癲癇發(fā)作頻率幾乎降至零，這一效果已維持了兩年。該公司報告稱，其他大多數(shù)參與者的癲癇發(fā)作頻率也顯著降低，且未出現(xiàn)嚴(yán)重副作用和認(rèn)知損傷。去年6月，美國食品藥品監(jiān)督管理局授予該療法快速審批通道資格，以加快其獲得監(jiān)管批準(zhǔn)的流程。

“盡管手術(shù)在全國不同地點進(jìn)行，但患者的治療效果驚人地相似。” 加州大學(xué)舊金山分校的Arnold Kriegstein說，他也是Neurona Therapeutics公司的聯(lián)合創(chuàng)始人。“這個療法很穩(wěn)定。”

和大腦一樣，眼睛也能很好地免受人體免疫系統(tǒng)的攻擊。Kirkeby和她的同事確定了29項針對眼部疾病的臨床試驗，尤其是針對各類年齡相關(guān)性黃斑變性的試驗。其他器官不具備同樣的免疫豁免，但也會發(fā)生一些棘手的疾病，包括心力衰竭以及1型糖尿病，后者因胰腺中產(chǎn)生胰島素的胰島細(xì)胞遭到破壞所致。

腦和眼之外的進(jìn)展

對于其他病癥，干細(xì)胞療法的進(jìn)展較為緩慢。然而，馬薩諸塞州的福泰制藥公司（Vertex Pharmaceuticals）所開展的一項試驗，早期取得了積極成果，為糖尿病治療帶來了一陣樂觀情緒。2014年，干細(xì)胞生物學(xué)家Douglas Melton及其同事在哈佛大學(xué)首次利用人類胚胎干細(xì)胞系培養(yǎng)出了具有功能的胰島細(xì)胞[2]。如今在福泰制藥公司，他正牽頭一項針對重癥糖尿病患者的試驗，使用的正是通過類似方法培養(yǎng)出的專利胰島細(xì)胞。無論將這些細(xì)胞置于體內(nèi)何處，它們都能發(fā)揮作用，在此次試驗中是肝臟。據(jù)該公司稱，12名接受全劑量細(xì)胞移植的參與者中，有9人不再需要注射胰島素，另有兩人能夠減少胰島素的注射劑量。

“效果如此之好，我既驚訝又欣喜。”Melton說，他于20世紀(jì)90年代投身這一領(lǐng)域，當(dāng)時他年幼的兒子被診斷出患有1型糖尿病，“尤其令人欣慰的是，看到了它給患者帶來的希望。”

瑞典隆德大學(xué)Malin Parmar的實驗室研發(fā)出了干細(xì)胞衍生的替代細(xì)胞，用于一項正在進(jìn)行的試驗。該試驗試圖運用干細(xì)胞療法，替換帕金森病患者體內(nèi)受損的組織。

圖片來源：?sa Sj?str?m for Nature

心臟對于再生醫(yī)學(xué)而言一直是個特別棘手的難題。心臟就像一個龐大而復(fù)雜的泵，由不同類型的細(xì)胞構(gòu)成，一旦受損，必須在原位進(jìn)行修復(fù)。2002年，荷蘭萊頓大學(xué)的干細(xì)胞科學(xué)家Christine Mummery率先利用人類胚胎干細(xì)胞培育出了能夠跳動的心臟肌肉細(xì)胞（心肌細(xì)胞）[3]。但很快，當(dāng)她看到在移植手術(shù)中取出的嚴(yán)重瘢痕化且伴有脂肪堆積的心臟時，便意識到將這項成果應(yīng)用于臨床的難度之大，“我當(dāng)時想，短期內(nèi)恐怕解決不了這個問題。”于是，她將研究方向轉(zhuǎn)向了疾病模型構(gòu)建。不過，Mummery表示，鑒于全球約有6400萬人患有心力衰竭，她很欽佩那些堅持不懈、未曾放棄的研究者。

洛杉磯南加州大學(xué)凱克醫(yī)學(xué)中心的干細(xì)胞生物學(xué)家Chuck Murry便是其中之一。在該領(lǐng)域耕耘近30年后，他終于有望于在2025年開啟一項臨床試驗，以測試將未成熟心肌細(xì)胞（由誘導(dǎo)多能干細(xì)胞培育）注入中度心力衰竭患者心臟的安全性與可行性。科學(xué)家們期望這些注入的細(xì)胞能夠發(fā)育為成熟細(xì)胞，使心臟重新獲得肌肉組織，從而增強心臟的跳動能力。

他說，這幾十年可謂充滿了“焦慮時刻”，因為曾有那么幾次，這種治療方法似乎根本行不通。此外，一些心臟干細(xì)胞研究的可靠性也遭到了質(zhì)疑。這類負(fù)面事件“可能讓我們的研究倒退了五年”。

腎臟相關(guān)的研究則更是難上加難。哥本哈根大學(xué)諾和諾德基金會干細(xì)胞醫(yī)學(xué)中心（reNEW）的首席執(zhí)行官Melissa Little表示，腎臟內(nèi)部結(jié)構(gòu)錯綜復(fù)雜，其研究難度“比心臟高出一個數(shù)量級”。她還說，要攻克這一難題，干細(xì)胞生物學(xué)家與工程師之間的合作必不可少，然而目前這方面的合作“尚處于初級階段”。醫(yī)療需求卻十分巨大：“僅在美國，就有超過10萬人在等待腎臟移植，只有四分之一的人能夠如愿。”

在一個臨床研究發(fā)展尤為迅速的領(lǐng)域，由多能干細(xì)胞培育出的免疫細(xì)胞正被用于攻克癌癥。目前有23項試驗正在測試源自這種來源的T細(xì)胞或自然殺傷細(xì)胞治療多種癌癥的潛力。與現(xiàn)今基于細(xì)胞的免疫療法相比，這種方法可能更為快速且成本更低。中期報告顯示，這些治療方法安全且耐受性良好，在某些案例中效果極為顯著，部分參與者甚至實現(xiàn)了完全緩解[1]。

選擇合適的細(xì)胞

對于細(xì)胞療法而言，人類胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞哪種是更優(yōu)的原材料，還是一個重大且懸而未決的問題。“從功能角度來看，兩者并無明顯差異。”耶路撒冷希伯來大學(xué)的干細(xì)胞生物學(xué)家本Benjamin Reubinoff說，他為一項大規(guī)模的黃斑變性臨床試驗研發(fā)了特化細(xì)胞。

盡管利用人類胚胎存在爭議，早期的試驗仍使用人類胚胎干細(xì)胞作為來源，因為當(dāng)時誘導(dǎo)多能干細(xì)胞來源尚未問世。細(xì)胞重編程方法[4]于2006年首次被研發(fā)出來。許多科學(xué)家仍傾向于使用人類胚胎干細(xì)胞，因為它們是多能干細(xì)胞中人工干預(yù)很少的類型；從理論上講，對成體細(xì)胞進(jìn)行重編程可能會在基因組中引入致癌突變。“一旦選擇使用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，會給患者增加一層額外風(fēng)險。”Kirkeby說。

然而，許多科學(xué)家認(rèn)為癌癥風(fēng)險更多只是理論上的，并非實際存在。在移植前，會對重編程細(xì)胞的基因組進(jìn)行危險變異檢測，在對重編程細(xì)胞的動物或人體研究中尚未有癌變病例的記錄。

防止移植細(xì)胞遭到排斥仍然是一個亟待解決的問題。由誘導(dǎo)多能干細(xì)胞或人類胚胎干細(xì)胞創(chuàng)建的現(xiàn)成通用細(xì)胞系可隨時方便地使用，但需要進(jìn)行免疫抑制治療。使用由個人自身重編程的皮膚或血細(xì)胞定制的細(xì)胞則無需如此，但生產(chǎn)這類細(xì)胞極其昂貴，且需要耗費數(shù)周時間。不過，或許還有其他方法可以避免使用免疫抑制劑。通過基因編輯使細(xì)胞不易被免疫系統(tǒng)識別是一種方法，另一種方法是對細(xì)胞進(jìn)行物理隔離。例如，糖尿病研究人員正嘗試將胰島細(xì)胞包裹在由生物相容性、半透性材料制成的膠囊內(nèi)。像葡萄糖和胰島素這樣的小分子能夠透過這類材料，但體積相對較大的免疫細(xì)胞則無法通過。

隨著這些療法不斷推進(jìn)，科學(xué)家們致力于擴(kuò)充其可用細(xì)胞種類。例如，產(chǎn)生多巴胺的A9神經(jīng)元并非導(dǎo)致了帕金森病的所有癥狀，帕金森病的認(rèn)知衰退癥狀還可能與使用乙酰膽堿作為神經(jīng)遞質(zhì)的神經(jīng)元發(fā)生退化相關(guān)。科學(xué)家們已開始測試此類干細(xì)胞衍生神經(jīng)元。

要評估干細(xì)胞對于再生醫(yī)學(xué)的真正價值尚需時日。但Cassy很高興能參與到這項工作中。“這是研究，我們不知道結(jié)果如何。”他說，“但我滿懷信心、毫不猶豫地走進(jìn)了手術(shù)室。”

參考文獻(xiàn)：

1. Kirkeby, A. et al. Cell Stem Cell (in the press).

2. Paglucia, F. W. et al. Cell 159, 428–439 (2014).

3. Mummery, C. et al. J. Anat. 200, 233–240 (2002).

4. Takahashi, K. & Yamanaka, S. Cell 126, 663–676 (2006).

原文以Stem cells head to the clinic: treatments for cancer, diabetes and Parkinson’s disease could soon be here標(biāo)題發(fā)表在2024年12月20日《自然》的新聞特寫版塊上。

版權(quán)聲明：

本文由施普林格·自然上海辦公室負(fù)責(zé)翻譯。中文內(nèi)容僅供參考，一切內(nèi)容以英文原版為準(zhǔn)。歡迎轉(zhuǎn)發(fā)至朋友圈，如需轉(zhuǎn)載，請郵件China@nature.com。未經(jīng)授權(quán)的翻譯是侵權(quán)行為，版權(quán)方將保留追究法律責(zé)任的權(quán)利。

? 2025 Springer Nature Limited. All Rights Reserved

壹

貳

叁

肆

伍