前言
間質上皮細胞轉化因子(MET)基因擴增是非小細胞肺癌(NSCLC)患者不良預后的獨立因素。MET基因擴增分為原發擴增和TKI耐藥后繼發擴增,其中,在NSCLC中原發MET擴增的發生率約為5%[1,2]。原發MET擴增NSCLC具有高度侵襲性,且治療難度較大,這類患者的中位總生存期(OS)通常較短,僅為4個月左右[1]。因此,對于原發MET擴增的NSCLC患者,亟需更為有效的治療方案。本期醫脈通有幸邀請到復旦大學附屬腫瘤醫院王佳蕾教授,為大家分享一例MET基因擴增肺腺癌患者術后復發IV期(PD-L1為1%)診療病例。患者初診為右肺低分化腺癌 (IIIA期,PD-L1為1%,MET基因擴增),經圍術期免疫治療進展后,采用MET抑制劑特泊替尼治療,不到兩個月就達到部分緩解(PR),截至目前患者狀態良好,無進展生存期(PFS)已長達15個月。
病例分享
一
患者基本情況
患者:男,年齡60歲。
主訴:發現縱隔淋巴結腫大1月余。
現病史:
2022.01.24 外院胸部CT:右肺下葉磨玻璃結節,右側肺門及縱隔明顯腫大淋巴結影。
2022.02.07 外院PET/CT:右肺下葉胸膜下混合磨玻璃密度影,警惕惡性病變可能,右鎖骨上、右肺門及縱隔(2R\4R組)多發淋巴結腫大;兩側腎上腺局部FDG代謝異常增高。
二
輔助檢查
2022.02.14 胸部CT:右肺下葉mGGN,IAC可能;縱隔及右肺門淋巴結腫大。
2022.02.14 全麻下行EBUS-TBNA病理:(第4R組淋巴結,第11R組淋巴結)低分化腺癌,符合肺來源;免疫組化:TTF-1(+),PAX8(-),WT1(-),P40(-),ALK(Ventana-D5F3)(-),PD-L1 22C3濃縮液(DAKO)TPS約1%。
2022.02.21 肺癌10基因PCR檢測:陰性。
2022.02.21 FISH法檢測MET基因狀態:(+),有擴增,MET/CEP7≈3.2。
2022.03.07 腦部MRI:右側側腦室后角旁少許缺血灶。
圖1 胸部CT結果(2022.02.14)
婚育史、既往史:無特殊。
家族史:姐姐患甲狀腺腺瘤,已治愈;妹妹患乳腺癌,已故;母親患直腸癌,健在;否認高血壓及糖尿病病史。
個人史:吸煙史20余年,1支/天;偶有飲酒,量不詳。
三
診斷
右肺低分化腺癌 (cT1bN2M0 IIIA期,PD-L1:1%,MET基因擴增)
四
治療經過
胸部腫瘤多學科MDT討論后,建議先行新輔助化療聯合免疫兩周期后評估療效。2022.02.25-2022.03.22期間,C1-C2予帕博利珠單抗200mg,d1+培美曲塞1000mg,d1+卡鉑500mg,d1;q3w。
2022.04.19 PET-CT檢查:右肺癌免疫治療中,右下肺胸膜旁混雜密度影,仍見FDG代謝輕度增高;右上肺多發GGO,右中肺多發斑片影,FDG代謝增高:免疫治療后反應?縱隔及右肺門小淋巴結,FDG代謝略高;療效評估為PR。
圖2 PET-CT檢查結果(2022.04.19)
2022.06.30,行胸腔鏡輔助小切口右肺下葉切除術+縱隔淋巴結清掃術+胸腔粘連分解術。
病理診斷:右肺下葉切除;腫瘤大體類型:周圍型+單發,術前輔助化療;腫瘤大小:1x0.8x0.5cm;組織學分級:中-低分化;治療反應:間質纖維化,炎細胞浸潤;殘存百分比:60%;組織學類型:浸潤性腺癌,非粘液性(乳頭型,占比50%;腺泡型,占比40%(其中復雜腺體占10%);微乳頭型,占比10%);IASLC新分級:2級;支氣管切端:(-)另送支氣管切緣/支氣管切緣距腫瘤:5.5cm;周圍病變未見特殊;脈管內癌栓:(+)神經侵犯:(-);胸膜浸潤:緊鄰,正在行彈力纖維染色;沿氣道播散(STAS):(+);周圍組織侵犯無法評估。
淋巴結轉移情況:淋巴結(10/38)見癌轉移;支氣管旁淋巴結未轉移(0/4);結合另送淋巴結2022-18298,第(2、4組)淋巴結:轉移(5/8),第(7、8組)淋巴結:未轉移(0/10),第(9組)淋巴結:轉移(2/5),第(10P組)淋巴結:未轉移(0/2),第(11組) 淋巴結:轉移(1/3),第(11I組)淋巴結:未轉移(0/1),第(11S組) 淋巴結:轉移(2/5)。
病理分期:TNM分期:pT1aN2MX stage:IIIA期;特殊染色結果(HI22-10148):經彈力纖維染色證實未見肯定胸膜侵犯。
免疫組化:P63;CK7(-;+),TTF-1;CK5/6(+;-),P40(-),BRAF(-),HER2(0),NapsinA(+),CK20(-),CDX2-88(-),ROS1(-),Ki-67(+30%),INSM1(-),c-Met(3+),ER(-),GATA3(-);PD-L1(22C3濃縮液):TPS:30%。
2022.07 NGS:(1)TMB 2.99個突變/Mb;(2)MSS;(3)ARID1A、RB1、KMT2C、MYC等基因發生體細胞變異。
2022.08.01-2022.08.23期間,C3-C4予帕博利珠單抗200mg,d1+培美曲塞1000mg,d1+卡鉑500mg,d1;q3w。
2022.09.15-2024.01.22期間,帕博利珠單抗維持治療。
2024.02.07 CT檢查:術區軟組織增厚伴局灶炎癥,范圍較前增大,局部復發待排;右側葉間胸膜及右下肺胸膜增厚較前明顯;右側胸腔少量積液,較前增多;提示疾病復發。
2024.03.07 MR檢查:雙側大腦半球多發異常信號結節,部分伴水腫帶,考慮轉移。
2024.3.12外院PET-CT檢查:右肺門術區復發;雙側大腦半球考慮轉移;縱隔及其他氣管旁淋巴結腫大,考慮轉移;右側胸膜結節,考慮轉移。
2024.03.09,開始甘露醇125mg qd至2024.03.14。全腦放療,共10次,末次2024.3.29。
2024.04.01開始,給予特泊替尼450mg qd治療。
2024.05.07 CT檢查:右肺術后改變,術區軟組織增厚伴局灶炎癥,范圍較前縮小。右側葉間胸膜及右下肺胸膜增厚較前減少;右側胸腔少量積液,較前減少。
2024.05.22療效評估:PR。
2024.05.23 MR檢查:雙側大腦半球多發轉移可能,較前縮小,部分伴水腫帶范圍較前明顯縮小。
2024.08.16 CT檢查:對比2024.05.07前片,右肺術后,術區軟組織增厚伴斑片致密影較前相仿,右肺葉間胸膜及右肺下葉胸膜不規則增厚較前相仿,右側少量胸腔積液較前相仿。
2024.09.18 MR檢查:雙側大腦半球多發轉移可能,較前縮小減少,強化較前減輕。右側上頜竇少許炎性灶可能,同前相仿。
2024.09.18療效評估:PR。
圖3 隨訪檢查結果
目前患者情況良好,2024年4月起特泊替尼450mg qd治療至今。
專家點評
MET基因是NSCLC的重要驅動基因之一,其異常形式多樣,包括MET 14號外顯子(METex14)跳躍突變、 MET基因擴增、MET融合、MET蛋白過表達等[3]。其中,原發MET基因擴增的發生比例為1%~5%,通常與較高的組織學分級、較晚的臨床分期以及不良預后相關[4]。盡管約85%的MET基因擴增肺腺癌中表達程序性死亡配體1(PD-L1)(≥1%),但免疫治療的效果仍不理想[1]。隨著研究的不斷探索,越來越多的證據顯示,攜帶MET基因擴增的患者可從MET抑制劑治療中獲益[3]。
特泊替尼是一種口服高選擇性MET抑制劑,對多類MET異常驅動的NSCLC患者療效確切,且可穿透血腦屏障[5]。VISION研究是一項單臂、開放標簽、多中心、多隊列研究,旨在評估特泊替尼在初治或經治METex14跳突、原發MET基因擴增晚期NSCLC中的療效與安全性[1,5]。2023年,Cell Report Medicine雜志發表了VISION研究隊列B(原發MET基因擴增)的詳細數據[1]。結果顯示,特泊替尼一線治療原發MET基因擴增NSCLC患者(N=7),經獨立評審委員會(IRC)評估的客觀緩解率(ORR)可達71.4%,中位緩解持續時間(DoR)為14.3個月,中位OS為14.3個月。特泊替尼治療的安全性整體可控,耐受性良好,治療相關不良事件(TRAE)的發生率為70.8%,其中≥3級TRAE為29.2%。基于此,特泊替尼被NCCN指南(2025.V5)推薦用于高水平MET基因擴增(NGS檢測到拷貝數≥10)的NSCLC患者[6]。不僅如此,MET異常NSCLC診療專家共識(2025版)亦指出,EGFR陰性、原發MET基因擴增患者可使用特泊替尼進行治療[3]。
本例患者于2022年2月初診為MET基因擴增IIIA期NSCLC,PD-L1為1%,經一線帕博利珠單抗聯合培美曲塞+卡鉑治療后達到PR,并于2022年6月順利進行手術。術后完成C3-4化療聯合免疫后續給予帕博利珠單抗單藥維持治療至2024年1月22日。遺憾的是,2024年2月復查顯示疾病復發,伴腦轉移,胸膜轉移。已知特泊替尼具有良好的血腦屏障穿透能力,對于伴有腦轉移的患者具有一定優勢。結合VISION研究隊列B中特泊替尼治療原發MET基因擴增患者的獲益,及其優異的血腦屏障穿透能力,本例患者在手術復發后接受特泊替尼治療。患者在用藥僅52天就達到PR,截至目前PFS已長達15個月,且安全性良好,再次證實了特泊替尼治療原發MET基因擴增NSCLC患者的有效性和安全性。
除了原發MET基因擴增,繼發MET基因擴增更加常見,常發生于TKI耐藥后,在EGFR-TKI耐藥患者中的發生率高達5%~50%[4]。INSIGHT系列研究對特泊替尼聯合EGFR?TKI治療既往EGFR?TKI治療后MET基因擴增NSCLC的療效進行了探索[7,8]。研究顯示,與化療相比,特泊替尼聯合吉非替尼治療一/二代EGFR-TKI耐藥后MET擴增NSCLC患者的ORR為66.7% 、中位PFS為16.6個月,中位OS更高達37.3個月[7]。INSIGHT 2研究進一步表明,特泊替尼聯合三代EGFR-TKI奧希替尼治療既往一線奧希替尼治療后進展伴MET擴增NSCLC亞裔患者具有良好的療效,ORR為59.6%,中位PFS為6.9個月,中位OS達19.8個月[8]。基于此特泊替尼聯合EGFR?TKI可作為繼發MET基因擴增患者的有效治療策略。
精準的基因檢測對于確定治療策略至關重要。目前國內外指南均推薦對于MET基因擴增進行檢測,MET異常NSCLC診療專家共識(2025版)更明確指出,晚期初治和EGFR-TKI耐藥后NSCLC患者推薦進行MET基因擴增檢測,可采用FISH和DNA NGS進行檢測[3]。因此,臨床實踐中,應高度重視MET基因擴增NSCLC的識別與干預,以期給患者帶來更長的生存時間和更好的生活質量。
點評專家:
王佳蕾 教授
主任醫師、碩士生導師
復旦大學附屬腫瘤醫院 胸部腫瘤內科主任
復旦大學胸部腫瘤研究所 副所長
上海市女醫師協會肺癌專業委員會 主任委員
中國抗癌協會腫瘤內科專委會 常委
中國臨床腫瘤學會(CSCO)非小細胞肺癌專委會、小細胞專委會、血管靶向專委會、老年腫瘤防治專委會 委員
中國醫療保健促進會腫瘤內科分會、胸部腫瘤分會 常委
中國醫藥教育協會肺部腫瘤專業委員會 常委
上海市抗癌協會肺癌專委會常委、內科學組組長
上海市抗癌協會腫瘤呼吸病學專委會、腦轉移瘤專委會、癌癥康復與姑息治療專委會(CRPC)、腫瘤藥物臨床研究專委會、轉化醫學專委會 常委
美國M.D. Anderson腫瘤中心訪問學者
《中華醫學雜志》英文版 編委
《中華轉移性腫瘤雜志》 編委
參考文獻:
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撰寫:Max
審校:Max
排版:Kenken
執行:Babel
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