學術快訊

索法酮改善NSAIDs

引起的小腸黏膜損傷

文獻來源

譚杰,曹玉萍,王俊先,等.索法酮通過RIPK1/RIPK3/MLKL信號通路改善非甾體抗炎藥誘導的大鼠小腸黏膜損傷[J].醫藥導報,2025,44(06):854-861.

研究概要

索法酮作為胃黏膜保護劑，常用于急慢性胃炎、胃潰瘍的治療，近年來有研究發現其可通過抗炎、抗氧化途徑發揮顯著的結腸炎保護作用，但對NSAIDs小腸損傷的作用與機制未知，程序性壞死通路（RIPK1/RIPK3/MLKL）被報道參與腸道炎癥調控，可能成為其新靶點。本研究證實了索法酮可以通過RIPK1/RIPK3/MLKL信號通路改善非甾體抗炎藥引起的大鼠小腸黏膜損傷，有望成為全消化道黏膜保護劑。

非甾體抗炎藥（NSAIDs）是臨床常用的解熱鎮痛抗炎藥，而其導致的小腸黏膜損傷常常被忽視，包括黏膜紅斑、潰瘍、出血、穿孔、腸腔狹窄及梗阻。一般的抗潰瘍藥物如質子泵抑制劑、前列腺素類似物等不能有效預防，臨床亟需兼具上下消化道修復作用的藥物。

研究方法

本研究設計2組動物實驗：第１組初步評估索法酮對雙氯芬酸誘導大鼠小腸損傷的保護作用，并選擇最優保護劑量。第２組使用該最優劑量進一步驗證其保護效果，同時評估索法酮對促炎細胞因子、線粒體功能及程序性壞死相關蛋白表達的影響。

研究結果

01

初步證實索法酮可改善雙氯芬酸誘導的大鼠小腸黏膜損傷

雙氯芬酸組小腸組織學損傷明顯，病理評分及Ｄ-乳酸水平（反應腸道損傷的標志物）較正常對照組顯著升高，索法酮干預后，小腸組織學損傷減輕，病理評分及Ｄ-乳酸水平明顯降低，索法酮大、中、小劑量組間病理評分、Ｄ-乳酸水平差異無統計學意義。以上結果可初步認為索法酮可改善雙氯芬酸誘導的大鼠小腸黏膜損傷，且不同劑量索法酮保護效應差異無統計學意義。故選取小劑量索法酮（２ mg/kg）行后續實驗，此劑量與人體使用劑量相當。

02

索法酮可改善NASIDs小腸損傷大鼠的體質量和飲食情況

體質量變化是動物腸道炎癥模型及藥物防治炎性病變的重要指標。與正常對照組比較，雙氯芬酸組大鼠體質量減小、24ｈ平均飲食和飲水量減少，索法酮干預后逆轉上述情況。

03

索法酮可減輕NASIDs小腸損傷的炎癥反應

雙氯芬酸誘導的小腸黏膜損傷大鼠炎癥因子IL-6、IFN-γ、TNF-α及炎癥標志物CRP水平均明顯升高，索法酮干預后，大鼠炎癥細胞因子及炎癥標志物均明顯降低。

04

索法酮可以減輕NASIDs大鼠的小腸屏障功能損傷和氧化應激水平

外周血Ｄ-乳酸聯合細胞間連接蛋白可很好地反映腸黏膜屏障功能，組織ROS可反映細胞氧化應激水平。本研究發現,索法酮降低雙氯芬酸大鼠的血清D-乳酸水平，上調雙氯芬酸大鼠的小腸細胞間連接蛋白α-catenin、occludin、Claudin-1表達水平，表明索法酮可以減輕NSAIDs大鼠小腸機械屏障功能的損傷，這為索法酮作為潛在的廣譜全胃腸道黏膜保護劑提供了實驗依據。同時，索法酮降低雙氯芬酸導致的小腸組織ROS強度,提示索法酮可以減輕NSAIDs小腸損傷的氧化應激水平。

05

索法酮可以保護線粒體功能和抑制程序性壞死通路

程序性壞死是一種受調控的細胞壞死途徑，其關鍵因子是RIPK1和RIPK3，其作用靶點是MLKL，組織乳酸脫氫酶（LDH）活性可作為細胞損傷的標志物，通過線粒體形態及膜電位水平可以評估線粒體功能。本實驗中，索法酮明顯減輕了雙氯芬酸導致的線粒體功能障礙，提示索法酮可能通過保護線粒體功能減輕氧化應激水平。此外，索法酮干預后程序性壞死通路相關蛋白RIPK3和p-MLKL/MLKL表達水平較雙氯芬酸組明顯降低，表明索法酮可通過抑制程序性壞死通路、減輕炎癥反應進而緩解大鼠小腸黏膜損傷。

研究結論

索法酮可通過抑制RIPK1/RIPK3/MIKL依賴的程序性壞死途徑、減少促炎細胞因子的產生、減輕氧化應激來緩解NSAIDs大鼠小腸黏膜損傷。