針對(duì)細(xì)胞周期蛋白依賴激酶4和6的激酶抑制劑（CDK4/6i）是有前途的癌癥治療藥物。然而，它們的作用受到幾乎所有腫瘤類(lèi)型的原發(fā)性或獲得性耐藥性的限制。

2023年7月14日，中國(guó)科學(xué)院杭州醫(yī)學(xué)研究所方曉紅及譚蔚泓共同通訊在Nature Communications發(fā)表題為“The RNA-binding protein LRPPRC promotes resistance to CDK4/6 inhibition in lung cancer”的研究論文，該研究證明了富含亮氨酸的五肽重復(fù)序列（LRPPRC）通過(guò)與CDK6形成反饋環(huán)來(lái)控制肺癌中的CDK4/6i反應(yīng)。LRPPRC與CDK6-mRNA結(jié)合，增加CDK6的穩(wěn)定性和表達(dá)。

CDK6及其下游E2F轉(zhuǎn)錄因子1（E2F1）與LRPPRC啟動(dòng)子結(jié)合并提升LRPPRC轉(zhuǎn)錄。LRPPRC-CDK6環(huán)的激活促進(jìn)細(xì)胞周期G1/S轉(zhuǎn)換，氧化磷酸化和腫瘤干細(xì)胞生成。醋酸棉酚（GAA）是一種婦科藥物，已被重新用作LRPPRC的降解劑，可增強(qiáng)體外和體內(nèi)CDK4/6i的敏感性?？傊?，該研究揭示了CDK4/6i耐藥性的機(jī)制，并為研究CDK4/6和LRPPRC抑制劑在癌癥治療中的組合提供了一種啟發(fā)性的方法。

不受控制的細(xì)胞分裂和增殖是癌癥的基本標(biāo)志。靶向細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4和6（CDK4/6），已成為RB轉(zhuǎn)錄輔抑制因子1 (RB1)野生型患者的有吸引力的腫瘤治療策略。然而，已完成的臨床試驗(yàn)表明，由于原發(fā)性耐藥性或快速獲得性耐藥性，使用 CDK4/6 抑制劑（CDK4/6i）的單藥治療無(wú)效。開(kāi)發(fā)CDK4/6i組合策略以克服這種耐藥性對(duì)于成功治療至關(guān)重要。最近，三種CDK4/6i（palbociclib，abemaciclib和ribociclib）已獲得FDA批準(zhǔn)，用于聯(lián)合內(nèi)分泌治療雌激素受體(ER)陽(yáng)性、Erb-B2受體酪氨酸激酶2 (HER2)陰性晚期乳腺癌。在此背景下，ER信號(hào)可通過(guò)增加細(xì)胞周期蛋白D的表達(dá)來(lái)增強(qiáng)CDK4/6激酶活性，過(guò)表達(dá)的細(xì)胞周期蛋白D可促進(jìn)對(duì)內(nèi)分泌治療的耐藥性。這使得ER抑制劑和CDK4/6i具有協(xié)同作用。雖然大多數(shù)腫瘤是激素非依賴性的，并且這種組合策略是不可推廣的。已經(jīng)進(jìn)行了數(shù)百項(xiàng)臨床試驗(yàn)來(lái)測(cè)試CDK4 / 6i的各種潛在組合，不幸的是，這些嘗試都沒(méi)有達(dá)到在ER陽(yáng)性乳腺癌中觀察到的類(lèi)似效果。CDK6蛋白的異常過(guò)表達(dá)是CDK4/6i原發(fā)性和獲得性耐藥的最公認(rèn)原因。在臨床實(shí)踐中，表達(dá)高水平CDK6的肺癌患者對(duì)CDK4/6i表現(xiàn)出明顯的耐藥性。過(guò)表達(dá)的CDK6蛋白可以促進(jìn)細(xì)胞激活E2F轉(zhuǎn)錄因子1（E2F1）直接啟動(dòng)細(xì)胞周期G1/S轉(zhuǎn)換。此外，最新研究表明，CDK6（而非CDK4）以激酶非依賴性方式參與多個(gè)細(xì)胞過(guò)程，進(jìn)一步促進(jìn)耐藥性和細(xì)胞存活。盡管CDK6在CDK4/6i耐藥性中的重要性已得到廣泛認(rèn)可，但CDK6過(guò)表達(dá)的機(jī)制在很大程度上仍不清楚，特別是在乳腺癌以外的腫瘤中。目前還沒(méi)有有效的策略來(lái)克服CDK6介導(dǎo)的CDK4/6i耐藥性。即使是由蛋白水解靶向嵌合體策略開(kāi)發(fā)的最新CDK4/6降解劑在抗性細(xì)胞中與CDK6結(jié)合也無(wú)效，因?yàn)镃DK6以與HSP90-CDC37復(fù)合物相互作用的熱穩(wěn)定狀態(tài)表達(dá)。因此，進(jìn)一步探索CDK6過(guò)表達(dá)的機(jī)制，開(kāi)發(fā)下調(diào)CDK6表達(dá)的聯(lián)合策略，對(duì)克服肺癌等激素依賴性癌癥的CDK4/6i耐藥具有重要的臨床價(jià)值。本文報(bào)道了富含亮氨酸的含五肽重復(fù)序列（LRPPRC）蛋白可以與CDK6形成正反饋環(huán)，以調(diào)節(jié)肺腺癌（LUAD）中CDK6表達(dá)和CDK4/ 6i治療反應(yīng)。LRPPRC是一種非經(jīng)典的RNA結(jié)合蛋白，最近在許多腫瘤中被發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)。這項(xiàng)工作揭示了LRPPRC和CDK6在腫瘤發(fā)展和CDK4/i耐藥性中的功能。在機(jī)制上，細(xì)胞質(zhì)LRPPRC選擇性地與CDK6 mRNA結(jié)合，增加CDK6穩(wěn)定性，并促進(jìn)CDK6蛋白表達(dá)。同時(shí)，CDK6和E2F1均能與LRPPRC的啟動(dòng)子結(jié)合，增加LRPPRC的表達(dá)，從而進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞OXPHOS和CSCs的產(chǎn)生，從而加重CDK4/6i耐藥性。

文章模式圖（圖源自Nature Communications）醋酸棉酚（GAA），一種臨床批準(zhǔn)的婦科老藥，最近報(bào)道的LRPPRC特異性降解劑。該研究使用GAA和CDK4/6i的組合同時(shí)下調(diào)CDK6和LRPPRC，從而抑制細(xì)胞周期G1/S轉(zhuǎn)變，抑制OXPHOS亞基合成并消除CSC。這種組合在細(xì)胞系來(lái)源的異種移植和患者來(lái)源的異種移植（PDX）模型中都顯示出顯著的腫瘤抑制作用?？傊?，該研究發(fā)現(xiàn)了CDK4/6i耐藥的正反饋環(huán)，并為解決肺腺癌中CDK4/6i耐藥提供了有前景的干預(yù)措施。參考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-023-39854-y