結(jié)直腸癌作為消化系統(tǒng)的惡性腫瘤之一,其發(fā)病率的逐年上升已引起廣泛關(guān)注。晚期結(jié)直腸癌的姑息治療在當前臨床實踐中具有重要意義,然而,這一領(lǐng)域仍面臨諸多挑戰(zhàn)。為了深入了解我國晚期結(jié)直腸癌姑息治療的現(xiàn)狀、探尋發(fā)展趨勢并剖析存在的問題,我們特別邀請到江蘇省腫瘤醫(yī)院的朱梁軍教授進行此次專家訪談。朱教授在該領(lǐng)域擁有豐富的臨床經(jīng)驗和深厚的專業(yè)知識,他的見解將為我們提供寶貴的指導。
Q1:結(jié)直腸癌是消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一,嚴重威脅人類健康。能否請您介紹一下我國晚期結(jié)直腸癌的姑息治療現(xiàn)狀和問題?
近年來,隨著我國人民的生活水平不斷提高,結(jié)直腸癌的發(fā)病率也在逐年攀升。由于結(jié)直腸癌發(fā)病隱匿,大多數(shù)患者被確診時就已處于中晚期,失去了手術(shù)機會或手術(shù)后最終仍然會復發(fā)轉(zhuǎn)移,需要進行姑息治療。延緩進展、延長生存是晚期結(jié)直腸癌姑息治療的主要目標。目前結(jié)直腸癌姑息治療主要強調(diào)規(guī)范化、精準化和個體化。
隨著規(guī)范化診療的普及和基因組檢查、精準藥物研發(fā),晚期結(jié)直腸癌患者的生存時間進一步提升,然而,最新精準治療藥物適應(yīng)癥人群大都很有限,例如針對MSI-H/dMMR的患者,可以從免疫治療中獲益,但該類患者通常只占5%左右。
因此,化療藥物、抗血管生成藥物等適合更廣泛的治療人群的藥物如何更好地利用,如何在循證醫(yī)學引導下做好規(guī)范化和個體化的全程管理和布局也是目前臨床面臨的重要問題。強化有效靶點的深入探索,精準的前移、不同機制的藥物聯(lián)合、序貫布局等都是目前探索的方向。
Q2:根據(jù)目前診療規(guī)范及您的臨床經(jīng)驗,請您談?wù)勀壳巴砥趍CRC姑息患者主要治療路徑情況?具體一二三線治療目標有何不同?
目前,除了適合免疫治療的MSI-H/dMMR的患者,大部mCRC患者的一、二線姑息治療仍然以化療±靶向為主,國內(nèi)外指南中均以奧沙利鉑或伊立替康為基礎(chǔ)的化療方案,根據(jù)患者基因型和原發(fā)灶部位聯(lián)合西妥昔單抗或者貝伐珠單抗。一線治療失敗后建議更換化療方案,奧沙利鉑與伊立替康為主聯(lián)合方案可互為一、二線。貝伐可跨線使用,西妥昔單抗不建議跨線使用。
三線治療方案主要包括靶向治療、化療和免疫治療。靶向治療包括瑞戈非尼、呋喹替尼等小分子TKI和西妥昔單抗,化療主要包括以伊立替康為基礎(chǔ)的化療、曲氟尿苷替匹嘧啶(TAS-102)等。免疫療法近年來也在臨床探索mCRC的三線治療,依據(jù)不同機制引導下的聯(lián)合用藥方案對患者生存預后的影響也在臨床探索中。
對于mCRC患者,一二線治療的PFS對于OS的貢獻最大。一二線治療出現(xiàn)耐藥后,患者狀況可能出現(xiàn)快速惡化,并且由于治療毒性等原因,相當一部分患者可能無法接受后線治療。
因此,如何將一二線治療療效達到最優(yōu)、延緩進展就顯得尤為重要,而經(jīng)過一二線治療后,由于患者身體狀況普遍不佳,后續(xù)三線治療側(cè)重保障安全下控制疾病、延長生存為主要治療目標。
Q3:按照一二線治療側(cè)重療效、延長PFS和提高生活質(zhì)量為主要目標,您認為現(xiàn)在一二線治療方案上如何合理的排布?中國大樣本真實世界研究-SALLY研究數(shù)據(jù)的發(fā)布,雷替曲塞為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案在晚期結(jié)直腸癌患者二線治療中給患者和臨床實踐帶來怎么樣的影響?
一二線治療方案的合理布局,對提升療效、延長PFS和提高生活質(zhì)量有重要意義。首先,應(yīng)依據(jù)精準醫(yī)學規(guī)范用藥,依據(jù)目前指南規(guī)范,MSI-H/dMMR患者的姑息治療,優(yōu)選免疫治療;而對于大部分MSS/pMMR患者的姑息治療,在奧沙利鉑或伊立替康為主聯(lián)合化療方案基礎(chǔ)上,依據(jù)腫瘤部位(左右半)及基因型(RAS、BRAF)狀態(tài),聯(lián)合不同靶向治療,左半野生型患者優(yōu)選聯(lián)合西妥昔單抗,其余優(yōu)選聯(lián)合貝伐珠單抗治療。
一線治療失敗后建議更換化療方案,奧沙利鉑為主方案與伊立替康為主方案可互為一、二線。其次,應(yīng)充分應(yīng)用指南規(guī)范內(nèi)有效藥物。若一線未用靶向藥物,二線可加用;貝伐可跨線使用,西妥昔單抗不建議跨線使用。雷替曲塞作為特異性的胸苷酸合成酶(TS)抑制劑,與5-FU同一靶酶,不同結(jié)合位點,不完全交叉耐藥。
我國早期注冊研究即顯示,賽維健聯(lián)合奧沙利鉑方案一線治療晚期腸癌與FOLFOX療效相當,二線治療療效具有顯著優(yōu)勢。而覆蓋中國58家中心、超千例入組患者的SALLY真實世界研究,回答了國人二線使用賽維健+伊立替康基礎(chǔ)方案效果、聯(lián)合不同靶向使用的效果等問題,賽維健聯(lián)合伊立替康為基礎(chǔ)的方案二線治療mCRC,整體ORR為19.5%,DCR為84.2%,中位PFS可達7.3m,中位OS達17.8m,聯(lián)合貝伐珠單抗或西妥昔單抗均可使用,且相比單純化療,聯(lián)合靶向可提升療效,顯著延長OS。該研究結(jié)果從臨床角度說明了5-FU為基礎(chǔ)的治療方案的重復使用存在耐藥的問題,而雷替曲塞的使用可以避免這一問題,充分使用指南規(guī)范內(nèi)有效藥物,可提升患者二線治療效果,改善患者預后。
Q4:隨著治療藥物不斷發(fā)展,目前腸癌姑息三線治療方案選擇較豐富,按照保障患者安全、延長生存的主要目標來說,您認為三線及后線治療如何合理地布局和使用?
晚期結(jié)直腸癌患者治療的最終目的是延長患者生存、提高生活質(zhì)量。目前mCRC的三線治療主要包括靶向治療、化療和免疫治療,具體方案選擇需要根據(jù)患者身體狀況、腫瘤的分子特征、既往治療方案及殘留毒性等綜合確定合適的三線治療策略。
三線治療方案的增多和策略的優(yōu)化,使得患者三線進展后可再治療的比例已大幅提升,且藥物使用順序不同,影響患者OS的長短,因此臨床實踐中,合理布局需關(guān)注三線及進展后再治療方案的整體效果。序貫治療,就是這樣一種綜合考慮后線治療合理布局的新思考。
目前,晚期CRC患者常用序貫治療模式主要有三種,靶向序貫靶向、靶向序貫化療、靶向序貫靶免等。REVERCE研究數(shù)據(jù)顯示,既往標準治療失敗且未接受過抗EGFR抗體治療的轉(zhuǎn)移性CRC患者在三線治療中, 瑞戈非尼序貫西妥昔單抗與西妥昔單抗序貫瑞戈非尼的中位OS分別為17.4個月和11.6個月(P=0.0293)。
此外,2022年北京大學腫瘤醫(yī)院發(fā)表的一項雙向觀察性的隊列研究數(shù)據(jù)顯示,瑞戈非尼序貫呋喹替尼組(n=84)和呋喹替尼序貫瑞戈非尼組(n=29)的OS分別為28.1 vs. 18.4個月(校正HR 0.59,P=0.024)。2023年浙江省人民醫(yī)院發(fā)表的一項真實世界研究數(shù)據(jù),也驗證了瑞戈非尼序貫呋喹替尼更長生存獲益的結(jié)論。
其次,2023年ASCO GI會議報告的一項研究發(fā)現(xiàn),瑞戈非尼序貫TAS-102組與TAS-102序貫瑞戈非尼組的中位PFS分別為11.0個月和8.5個月(p=0.0014),中位OS分別為14.9個月和13個月(p=0.0296)。
再者,一項回顧性研究分析了瑞戈非尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療中國老年晚期CRC患者的臨床結(jié)局。數(shù)據(jù)顯示,與既往未接受過瑞戈非尼的患者相比,瑞戈非尼聯(lián)合免疫后線治療可延長既往接受過瑞戈非尼的患者的PFS,兩組PFS分別為6.3個月和2.8個月。因此,多項研究顯示無論哪種序貫治療模式,先用瑞戈非尼都可以給患者遠期生存帶來更大獲益。
Q5:治療方案的療效和安全性的平衡一直是臨床決策的難點,目前指南和規(guī)范推薦了三線治療方案,但三線治療單藥療效并不理想,如何在保障安全的前提下,如何聯(lián)合才能更好地提升療效?
結(jié)直腸癌三線治療的方案優(yōu)化以及聯(lián)合治療給臨床帶來了新思考。近年來,不同機制引導下的聯(lián)合用藥方案在探索中不斷完善,主要包括化靶聯(lián)合、靶免聯(lián)合等。
首先,Sunlight研究奠定了TAS102+貝伐珠單抗作為三線化靶聯(lián)合標準治療方案。其次,小分子靶向藥物瑞戈非尼能夠改善腫瘤免疫微環(huán)境、解除免疫抑制,為靶免聯(lián)合在mCRC中協(xié)同增效奠定理論基礎(chǔ)。2019年REGONIVO研究開啟了瑞戈非尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療難治性微衛(wèi)星穩(wěn)定型(MSS)腸癌的先河。
隨后,在中國患者中開展的REGOTORI研究顯示,瑞戈非尼聯(lián)合特瑞普利單抗用于pMMR/MSS/MSI-L mCRC患者三線及以上治療時,呈現(xiàn)出較好的臨床療效,以及可控的安全性及耐受性。RIN方案(瑞戈非尼+納武利尤單抗+CTLA-4抑制劑伊匹木單抗)研究結(jié)果再次證實了瑞戈非尼聯(lián)合免疫治療MSS型腸癌取得更長的總生存期,可達20.0個月。
再者,基礎(chǔ)研究證實瑞戈非尼可增敏化療,提高治療效果。REMETY研究顯示瑞戈非尼聯(lián)合TAS-102劑量遞增的試驗中DCR達83.3%。中國真實世界數(shù)據(jù)也顯示瑞戈非尼聯(lián)合化療的中位OS可達 15.9個月,生存獲益顯著。
Q6:請您結(jié)合您的臨床經(jīng)驗,談?wù)劷Y(jié)直腸癌姑息治療全程管理、有序布局的前景和展望?
全程管理理念已成為結(jié)直腸癌患者達到良好預后的關(guān)鍵,應(yīng)貫穿于患者治療的全過程。目前mCRC優(yōu)化姑息治療趨勢主要圍繞精準治療藥物的研發(fā)應(yīng)用、序貫治療及聯(lián)合治療方案的探索三個方面進行中,結(jié)直腸癌姑息治療全程管理、有序布局需要臨床診療中在精準醫(yī)學、循證醫(yī)學引導下繼續(xù)探索更多序貫、聯(lián)合治療可能,繼續(xù)探索更好治療模式,細化每種方案的優(yōu)勢人群,從而更大程度發(fā)揮每種治療方案的優(yōu)勢,改善結(jié)直腸癌患者預后。
朱梁軍 教授
江蘇省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科主任醫(yī)師
中國醫(yī)療保健國際交流促進會
消化道腫瘤多學科(MDT)分會
常務(wù)委員
中國醫(yī)師協(xié)會結(jié)直腸腫瘤專業(yè)委員會
第一屆內(nèi)科治療專業(yè)委員會委員
中國醫(yī)藥教育協(xié)會腹部腫瘤結(jié)直腸癌分會委員
首屆中國研究型醫(yī)院學會
精準醫(yī)學與腫瘤MDT專業(yè)委員會委員
中國臨床腫瘤學會(CSCO)結(jié)直腸癌專家委員會委員
中國臨床腫瘤學會(CSCO)肝癌專家委員會委員
中國臨床腫瘤學會(CSCO)臨床研究專家委員會委員
中華結(jié)直腸癌MDT聯(lián)盟 江蘇分盟主席
江蘇省腫瘤防治聯(lián)盟大腸癌專家委員會副主任委員
江蘇省醫(yī)師協(xié)會結(jié)直腸專委會委員
江蘇省抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會常委
江蘇省醫(yī)學會第二屆胰腺病學分會委員會委員
江蘇省醫(yī)學會胰腺病學分會胰腺癌學組成員
《Annals of Oncology》腫瘤學年鑒(中文版)雜志編委
*此文僅用于向醫(yī)學人士提供科學信息,不代表本平臺觀點
編輯 | 朱慧雅
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