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2024 ASCO | 李云峰/張旋團隊最新研究:TNT聯合免疫治療有效提高pMMR/MSS型局晚期直腸癌腫瘤CR率

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2024年5月31日至6月4日,美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會于美國芝加哥召開。會間,全球研究者匯報了各自領域內最新臨床研究及基礎研究進展,其中,結直腸癌領域報告了多項針對局晚期患者的新輔助治療策略,北京大學腫瘤醫院云南醫院 云南省腫瘤醫院李云峰教授牽頭開展、張旋博士作為第一作者發布了一項題為“Preliminary efficacy and safety of total neoadjuvant therapy combined with PD-L1 blockade in pMMR/MSS locally advanced rectal cancer (ESTIMATE): A prospective, single-arm, phase II trial.”的研究(摘要號:e15602)[1],這是一項前瞻性、單中心、II期ESTIMATE研究,評估了術前全程新輔助治療聯合免疫治療在pMMR/MSS型局晚期直腸癌患者中的應用,該方案初步報告了良好的腫瘤緩解率與可耐受的安全性,提示了這一方面的應用前景。

研究背景

局晚期直腸癌(LARC)患者的標準治療策略是新輔助放化療聯合全直腸系膜切除手術(TME)及術后輔助化療。將輔助治療提前至術前的全程新輔助治療(TNT)模式可進一步提高病理完全緩解(pCR)率。2022年發表于NEJM的一項II期研究顯示,12例MSI-H/dMMR型患者接受免疫單藥的新輔助治療達到了100%的臨床完全緩解(cCR)率,提示了對于MSI-H/dMMR型患者行新輔助免疫治療帶來的獲益[2]。

本次研究則嘗試在免疫治療獲益不佳的MSS/pMMR型LARC患者中,評估TNT聯合免疫治療的療效和安全性

研究方法

ESTIMATE研究是一項前瞻性、單中心、II期研究(ChiCTR2400079718),研究納入腫瘤位于距肛緣10cm以內的pMMR/MSS LARC患者,首先接受免疫治療聯合化療的誘導治療([mFOLFOX6, D 1-2 + 恩沃利單抗 200mg, ih, D 1]; q2w; 2周期),長療程同步放化療聯合免疫治療([IMRT, 50Gy/25f, 2Gy + Cape 825mg/m2, bid]; 5w + 恩沃利單抗 200mg, ih, D 1; q2w; 3周期),鞏固化療聯合免疫治療([mFOLFOX6 + 恩沃利單抗; 2周期),3周后行TME手術或采取監測等待策略(W&W)。主要研究終點是pCR率

研究結果

截至2023年11月16日,研究總計納入了35例患者,其中28例完成了TNT階段的治療。療效分析顯示,28例患者中,12例(42.9%)達到了cCR,其中7例患者選擇了W&W策略。


表1. pMMR/MSS型局晚期直腸癌患者基線狀況

總計21例患者接受了TME,其中8例腫瘤消退等級(TRG)為0,7例為TRG 1,6例為TRG 2。pCR率達到了38.1%(8/21),主要病理緩解(MPR)率達到了71.4%(15/21),完全緩解(CR)率則達到了53.6%(15/28)。


表2. pMMR/MSS型局晚期直腸癌患者經TNT(和TME)治療的療效

安全性方面,25例(89.3%)患者經歷了任何級別的治療相關不良事件(AE),非血液學不良反應包括食欲下降、疲勞、惡心和嘔吐,而血液學不良反應主要包括血小板減少、貧血、白細胞減少或中性粒細胞減少。


表3. pMMR/MSS LARC患者經TNT治療的安全性

III級AE主要是白細胞減少或中性粒細胞減少(2/28,7.1%)。此外,在達到cCR后選擇W&W策略的7例患者中監測了循環腫瘤DNA(ctDNA)水平,其中顯示6例微小殘留病變(MRD)檢測結果為陰性,1例MRD檢測結果為陽性(ctDNA: 0.56 MTM/ml)。

截至2024年1月26日,中位隨訪時間為5個月(范圍:3-6個月),所有患者均未見復發

研究結論

本次研究中,在LARC患者中,采取TNT與免疫治療相聯合的治療策略,顯示出良好的完全緩解(CR)率(53.6%)和可耐受的安全性,該方案為pMMR/MSS型低位直腸癌患者提供了潛在的保肛治療策略。該方案的長期獲益仍需在進一步的延長隨訪中進行驗證。

專家點評

直腸癌是一類我國常見的消化道惡性腫瘤,很大一部分患者確診時已經發展至LARC,即腫瘤已經侵犯腸壁肌層并侵入周圍組織或已經存在區域淋巴結轉移,但仍未發現遠處轉移的一類中低位直腸癌。LARC的高危風險因素包括T分期較高(T3c-T3d/T4)、直腸固有筋膜受累、直腸壁外脈管侵犯、側方淋巴結轉移、分化較差(如低分化腺癌、印戒細胞癌或粘液腺癌等),對于這類復發風險較高的患者,可以通過新輔助放化療降低術后局部復發風險。

對于MSI-H/dMMR型患者,新輔助免疫治療可以有效提高cCR率,然而MSS/pMMR型患者難以從免疫單藥治療中獲益,需進一步探索更有效的新輔助治療或TNT方案

值得一提的是,對于需要保肛的患者,如經TNT治療后全面評估無新發遠處轉移、原發灶及淋巴結均退縮達到cCR,可以考慮采取W&W手術以保留器官。據統計,經新輔助治療后達cCR的患者,接受W&W,5年生存率也可達73%~87%,5年遠處轉移率僅為7~9%,在不降低腫瘤學療效的前提下,該策略可幫助患者改善生活質量[3,4]。不過,目前國際上尚未形成標準的cCR判定標準,一般按照美國紀念斯隆凱特林癌癥中心三級診斷標準進行判斷。

然而傳統新輔助化療的cCR率僅約為15%左右,即使接受TNT治療也僅能提升至約25%—30%[5-7],如能通過聯合治療進一步提高cCR率,將有望幫助更多患者保肛。

本研究中采取的TNT聯合免疫治療方案,在28例完成治療的患者中,cCR率達到了42.9%,幫助7例患者可采取W&W,即使在接受了TME手術的患者中,pCR率和MPR率也分別達到了38.1%和71.4%,體現了該方案使腫瘤退縮的強力療效。同時,新輔助聯合治療方案的安全性是保障患者生活質量的另一個關鍵因素,而本次研究中增加恩沃利單抗的聯合治療模式,保障了可控的安全性,這也將使得該方案的臨床應用更具可行性。未來,恩沃利單抗在LARC的TNT/新輔助治療中的應用值得期待。

專家簡介


李云峰 教授

主任醫師 博士研究生導師 二級教授 云嶺名醫

云南省腫瘤醫院 昆明醫科大學第三附屬醫院結直腸外科(大腸癌臨床研究中心)主任

中國NOSES聯盟云南分盟理事長

中華結直腸癌MDT聯盟首屆執行主席

中國醫師協會外科醫師分會MDT專委會 委員

中國醫師協會結直腸腫瘤專委會 常委

中國醫師協會結直腸腫瘤專委會腹膜腫瘤專委會 副主委

中國醫師協會腹腔鏡外科醫師培訓基地主任

中國抗癌協會大腸癌專業委員會 委員

中國抗癌協會腹膜腫瘤專業委員會 常委

云南省醫學會腫瘤學專委會副主任委員

云南省抗癌協會大腸癌專業委員會主任委員

云南省醫師協會結直腸腫瘤專委會主任委員

云南省醫學會腫瘤學專委會云南省醫學會腫瘤學專委會結直腸學組組長

云南省醫學會外科學專委會胃腸腫瘤MDT學組組長

云南省結直腸外創新團隊負責人


張旋 教授

主治醫師、博士

云南省腫瘤醫院 結直腸外科

中國臨床腫瘤學會(CSCO)青年專家委員會委員

中國醫師協會腹腔鏡外科培訓基地秘書

中華結直腸癌MDT聯盟常委兼云南分盟秘書

國家衛健委結直腸腫瘤規范化診療培訓基地秘書

云南省醫學會外科學分會胃腸腫瘤MDT學組秘書

云南省醫師協會腫瘤MDT專委會第一屆委員

云南省抗癌協會康復委員會第一屆委員

云南省腫瘤醫院CRC Chief MDT成員,Young MDT組長

CSCO/YOUNG 第六屆“35under35”優秀青年腫瘤醫生

Holistic Integrative Oncology (HIO) 第一屆中青年編委

《中華胃腸外科雜志》中青年審稿專家

《中國普通外科雜志》第六、七屆中青年編委

主持省級課題3項,參與國自然基金、省級基金項目多項

作為PI牽頭IIT項目2項,Sub-I及GCP秘書負責國內外多中心RCT多項(共同)一作/通訊作者發表SCI 15篇(IF=94分, 包JNCCN/13.4, BMC Medicine/11.8, Front Immunol/8.786),研究結果獲CSCO口頭報告, KSMO壁報展示及ASCO收錄

參考資料:

[1] Xuan Zhang, et al. Preliminary efficacy and safety of total neoadjuvant therapy combined with PD-L1 blockade in pMMR/MSS locally advanced rectal cancer (ESTIMATE): A prospective, single-arm, phase II trial. 2024 ASCO. e15602

[2] Cercek A, Lumish M, Sinopoli J, et al. PD-1 blockade in mismatch repair–deficient, locally advanced rectal cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2022, 386(25): 2363-2376.

[3] van der Valk M J M, Hilling D E, Bastiaannet E, et al. Long-term outcomes of clinical complete responders after neoadjuvant treatment for rectal cancer in the International Watch & Wait Database (IWWD): an international multicentre registry study[J]. The Lancet, 2018, 391(10139): 2537-2545.

[4] Dattani M, Heald R J, Goussous G, et al. Oncological and survival outcomes in watch and wait patients with a clinical complete response after neoadjuvant chemoradiotherapy for rectal cancer: a systematic review and pooled analysis[J]. Annals of surgery, 2018, 268(6): 955-967.

[5] Garcia-Aguilar J,Patil S,Gollub MJ,et al.Organ preservation in patients with rectal adenocarcinoma treated with total neoadjuvant therapy[J].J Clin Oncol,2022,40(23):2546-2556.

[6] Garcia-Aguilar J, Patil S, Gollub M J, et al. Organ preservation in patients with rectal adenocarcinoma treated with total neoadjuvant therapy[J]. Journal of clinical oncology, 2022, 40(23): 2546.

[7] Wang L, Zhang X Y, Zhao Y M, et al. Intentional watch and wait or organ preservation surgery following neoadjuvant chemoradiotherapy plus consolidation CAPEOX for MRI-defined low-risk rectal cancer: findings from a prospective phase 2 trial (PKUCH-R01 trial, NCT02860234)[J]. Annals of Surgery, 2023, 277(4): 647-654.

*此文僅用于向醫學人士提供科學信息,不代表本平臺觀點


編輯 | 朱慧雅


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