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今日，加科思藥業在第五屆RAS倡議研討會上，以壁報的形式公布了旗下SHP2抑制劑JAB-3312和KRAS G12C抑制劑戈來雷塞聯用的最新臨床前研究數據。JAB-3312是公司推出的新一代SHP2抑制劑，也是全球唯一進入III期臨床研究的SHP2抑制劑，該領域目前尚未有藥物獲批上市。

2024年8月，加科思與艾力斯簽訂合作協議，將戈來雷塞和JAB-3312的中國（包括中國大陸、香港、澳門和臺灣地區）權益授權給艾力斯；根據協議條款，艾力斯將向加科思支付1.5億元首付款，最高達7.0億元的開發及銷售里程碑付款，以及兩位數比例的銷售提成。2024年9月，加科思收到艾力斯的1.72億元合作付款，其中包括1.5億元首付款，以及2279萬元研發費用補償及其他付款。

關于最新研究數據

臨床前研究顯示，戈來雷塞在體內和體外實驗表現出強大的抗腫瘤作用；

同樣，JAB-3312在體內和體外的抗腫瘤作用顯著；

研究顯示，JAB-3312進一步增強了戈來雷塞的抗腫瘤作用；

此外，JAB-3312與戈來雷塞聯用，克服了KRAS G12C抑制劑產生的耐藥；

三名接受JAB-3312與戈來雷塞聯用的非小細胞肺癌患者，治療過程中病灶在影像上顯著改善，展示出較好的臨床前景。

關于JAB-3312

JAB-3312是選擇性SHP2變構抑制劑，具有同類最佳的潛力，其用于食道癌（包括食管鱗癌）適應癥獲美國FDA的孤兒藥認定；作為第二代SHP2抑制劑，臨床劑量低于第一代分子20 倍。

該藥物目前正在中國、美國和歐洲進行多項臨床試驗，包括和KRAS G12C抑制劑戈來雷塞等項目的聯合用藥試驗；其與戈來雷塞聯合于KRAS G12C 突變 的一線非小細胞肺癌（NSCLC）的三期注冊臨床試驗已于2024 年8 月完成首例患者給藥，是該適應癥國內首個實現患者入組的注冊臨床。

2024年9月，公司在2024年歐洲腫瘤學學會（ESMO）公布了戈來雷塞與JAB-3312聯用的PD-L1表達量分層分析數據，截至2024年4月7日：

• 確認客觀緩解率為64.7%（cORR）；具體來看，PD-L1 <1%的ORR為65.9% ，PD-L1: 1-49%的ORR為 82.4%，PD-L1 ≥50%的ORR為78.6%。

• 初步中位無進展生存期（mPFS）為12.2個月，其中PD-L1<1%，1-49%, ≥ 50%及未知的亞組人群mPFS 分別為12.4個月，15個月，11個月，8.1個月。

關于戈來雷塞

戈來雷塞（JAB-21822）是不可逆的KRAS G12C 變構抑制劑，通過共價結合于KRAS G12C 的12 位突變的半胱氨酸殘基上，使KRASG12C 鎖定在非活化狀態，從而阻斷KRAS 依賴的信號轉導，抑制腫瘤細胞的增殖，并誘導細胞凋亡。該藥物用于KRAS G12C突變2L NSCLC的NDA于2024年5月21日獲得優先審評。胰腺癌適應癥在美國獲得孤兒藥認定，并在中國獲得突破性治療藥物認定。

2024年4月，加科思在ASCO Plenary Series公布的II期臨床試驗數據顯示，在2L NCSLC患者中，cORR為47.9%（56/117），其中包括4例患者實現完全緩解（CR），36例患者腫瘤縮小超過50%，DCR為86.3%。mPFS為8.2個月，mOS為13.6個月。

關于SHP2抑制劑

SHP2 在人體內廣泛表達，是受體酪氨酸激酶（RTK）信號通路的下游效應分子，通過活化各種細胞因子和生長因子受體調控RAS-MAPK，PI3K-AKT，JAK-STAT 等信號通路，參與細胞增殖、分化、遷移和代謝。此外，SHP2 還是程序性細胞死亡1（PD-1）和T/B 淋巴細胞衰減免疫檢查點通路的重要中介。RTK 過度激活將直接導致下游多條信號通路過強，驅動癌癥發生發展，而SHP2 是連接RTK 和下游多條信號通路的關鍵節點，是致癌途徑的必經之處，抑制SHP2 可產生明顯的抗腫瘤效果。

SHP2 抑制劑與靶向RTK（如EGFR 和ALK）和RAS 信號通路下游節點的各種療法聯用能提高腫瘤對靶向治療的敏感性，有助于克服腫瘤細胞的旁路耐藥性。

早期，SHP2 抑制劑的研究主要集中于活性位點，但靶向催化位點高度保守，導致催化位點抑制劑在高同源性的SHP1、SHP2、PTP1B 中缺乏選擇性，而且結構中大多含有模擬磷酸化底物與催化中心相互作用的極性和離子功能基團存在，導致催化位點抑制劑的細胞滲透性和生物利用度較差，被認為是不可成藥靶點。隨著2016 年諾華在《Natrue》上首次公布其研發的SHP2 變構抑制劑SHP099，開啟了SHP2抑制劑研究的新里程；相比于催化位點抑制劑，變構抑制劑不僅具有良好的SHP2 抑制活性和選擇性，成藥性好、可口服利用等優點還彌補了催化位點抑制劑的不足。

2024年8月，加科思宣布終止SHP2變構抑制劑JAB-3068的臨床開發，該藥物是全球第二個進入臨床階段的SHP2抑制劑。根據專利顯示，JAB-3312有可能是將極性區C 從SHP099的氨基取代的哌啶環，優化為TNO-155 的二元螺環，進一步擴增為三元螺環，增加C 部分的分子柔性和疏水體積，有效增強定位效應；引入具有芳香性的吡啶結構與His114 形成π-π 相互作用，以提高其活性。

截至目前，全球在研的SHP2藥物近70種，以變構抑制劑為主要研究方向。

處于臨床以上階段的SHP2藥物

關于加科思

加科思在研項目圍繞KRAS、腫瘤免疫、腫瘤代謝、P53、RB、MYC六大腫瘤信號通路布局，依托于獨有的誘導變構藥物發現平臺，有能力從頭設計全球首創新藥分子。

參考資料

1、各公司官網

2、天風證券、中泰證券、中信建投

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