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2024年10月10日，同宜醫藥宣布，美國食品藥品監督管理局（FDA）正式授予CBP-1008快速通道認定（FTD）資格，用于治療鉑耐藥卵巢透明細胞癌（OCCC）。

CBP-1008是一款靶向葉酸受體α（FRα）/瞬時受體電位陽離子通道6 蛋白（TRPV6）的全球首款雙配體偶聯藥物，屬于小分子偶聯藥物；此次FTD的認定，不僅是對同宜醫藥研發實力和試驗數據的認可，更為全球OCCC患者帶來了新的希望。

關于CBP-1008

CBP-1008基于同宜醫藥獨家Bi-XDC技術平臺開發；由優化過的特異靶向FRα/ TRPV6的雙配體連接子系統、可酶裂解的三功能連接子，以及作為載藥的細胞毒素MMAE三部分組成，能夠同時靶向兩種在癌癥中過表達的受體，擬開發治療乳腺癌、卵巢癌。

2024年9月，公司在2024 ESMO大會上公布了該藥物首次在晚期實體瘤患者開展的I期試驗，包括鉑耐藥性高級別漿液性卵巢癌 (HGSOC)、透明細胞卵巢癌 (OCCC)、轉移性三陰性乳腺癌 (TNBC) 和其他實體腫瘤患者。主要目的是評估藥物的安全性和有效性。

研究顯示，在16 名 OCCC 患者中，ORR達31.3%，中位緩解持續時間（mDOR）為7.2個月，顯著優于OCCC的歷史數據（ORR＜8%）。在 31 名接受過 1-2 線含紫杉烷治療的 HGSOC 患者中，客觀緩解率 (ORR) 為 48.4% (15 PR)，疾病控制率為 83.9%，無論 FRα/TRPV6 表達水平如何。

關于FRα/TRPV6藥物與卵巢癌

FRα由FOLR1編碼，其除了運送葉酸外還參與調控腫瘤細胞的增殖和轉移。葉酸是維持細胞生長和代謝所必需的重要營養物質，它在DNA和RNA的合成中起著關鍵作用。在某些快速增殖的癌細胞中，其對葉酸的需求更高（如乳腺癌、卵巢癌、肺癌等），葉酸受體α表達水平明顯增加。據統計，FRα在實體瘤中有廣泛高表達，比如間皮瘤（72-100%），三陰性乳腺癌（35-68%），卵巢癌（76-89%），非小細胞肺癌（14-74%）；而在正常組織中表達率很低或僅在特定局限區域表達。

近年來，FRα相關交易頻發：2023年11月，艾伯維與ImmunoGen宣布達成最終協議，以總額達約101億美元收購ImmunoGen，獲得其可治療卵巢癌的、全球首款FRα抗體偶聯藥物（ADC）Elahere；Elahere曾于2022年11月獲美國FDA加速批準上市，作為單藥療法治療FRα高表達、對含鉑療法耐藥的經治晚期卵巢癌患者。無獨有偶，今年4月，Genmab和ProfoundBio（普方生物）共同宣布簽署了一項確定性協議，Genmab將以18億美元現金交易收購ProfoundBio；此次收購將使Genmab在全球范圍內擁有三個臨床開發候選藥物的權利，包括rinatabart sesutecan（Rina-S）。Rina-S是一種新一代的、潛在同類最佳的FRα ADC，正在開發用于治療卵巢癌和其他實體瘤。

TRPV6主要表達于腸道、胎盤和前列腺等組織，參與鈣離子的吸收和轉運。值得注意的是，TRPV6在卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌中的表達量遠高于正常組織；活檢表明，乳腺癌TRPV6 mRNA表達量比正常乳腺組織高2~15 倍，且在雌激素受體陰性的乳腺癌患者中TRPV6表達量增高與預后不良相關。近年來研究也表明，TRPV6的上調與多種腫瘤的侵襲性增加有關。

據統計，卵巢癌（OC）是嚴重威脅女性生命的婦科惡性腫瘤，其晚期五年生存率不足30%，而OCCC約占上皮性卵巢癌的10%，其發病機制獨特且預后更差。目前，OCCC患者在復發后的生存率顯著低于漿液性卵巢癌患者，且缺乏針對性的獲批治療方案，這使得OCCC患者在治療上面臨巨大挑戰，存在巨大未被滿足的醫療需求。

根據GLOBOCAN 2020數據，2020年全球乳腺癌新發病例226萬例，系全球新發病例最多的瘤種。根據國家癌癥中心2022年發布的文獻，2016年中國乳腺癌新發病例30.6萬例，系我國第五大瘤種。陳萬青等根據國家癌癥中心的數據預測2022年中國乳腺癌新發病例約42.9萬例。

根據弗若斯特沙利文，2021年全球乳腺癌藥物市場規模345億美元，2015-2021年復合增速為10.1%。

2021年中國乳腺癌市場規模563億元，2017-2021年間復合增長率為13%。

關于小分子偶聯藥物

小分子偶聯藥物（SMDC）是由小分子的靶向配體與細胞毒藥物偶聯所得，由三部分構成：小分子靶向配體、細胞毒分子和連接子，其作用機制與ADC 類似。但與ADC相比，SMDC能更快速均勻地分散到腫瘤組織中，且成本低、無免疫原性。

在受體的選擇上，SMDC可利用的受體數取決于受體的循環率和再生率，因此藥物給藥量要考慮到受體的循環率和再生率，避免引起毒性。目前可利用的靶標較少，比較常用的是葉酸受體、前列腺特異性膜抗原、生長抑素受體以及碳酸酐酶Ⅸ ，也有其他受體如磷脂絲氨酸。

在小分子配體的選擇上，大小需合適，避免SMDC太大而影響藥物在腫瘤部位的積聚速率和含量。與體積較大的ADC 相比，未與受體結合的SMDC 更能快速地從體內排泄，避免長時間血液循環導致細胞毒藥物釋放引起的不良反應。然而，小分子配體一直較難獲得，目前，應用前景較好的是靶向葉酸受體的葉酸衍生物、靶向前列腺特異性膜抗原的谷氨酸脲衍生物、靶向生長抑素受體的生長抑素類似物、靶向碳酸酐酶Ⅸ的芳香磺酰胺類。

在細胞毒的選擇上，與ADC的要求是基本一致的，所用細胞毒分子也是基本相同，如美登素、卡奇霉素等。

在連接子的選擇上，與ADC也基本一致。但SMDC所用的連接基一般是可斷裂的，由于SMDC 能夠在幾分鐘至1 h 內快速地與受體結合及被腎臟清除，因此SMDC 對連接基的穩定性要求與需要在血液中循環較長時間的ADC 相比較低，一般只要求能保持幾分鐘至1 h 的穩定性。

據不完全統計，目前在研的SMDC約60余種；將目前處于臨床以上階段的藥物統計如下：

關于同宜醫藥

同宜醫藥是一家領先的雙靶向配體偶聯藥物Bi-XDC創新藥企 ，成立于2016年，致力于雙靶向XDC藥物的研發及產業化。據資料顯示，同宜目前共有三個平臺，包括BEST?技術平臺，C-PROTAC技術平臺和慢性病技術平臺。

雙靶向XDC技術具有以細胞/組織特異性主動傳遞任何生物活性分子的能力，有望克服多種高生物活性分子的難治性障礙，從而實現"難以藥物化"的目標。

公司不僅專注于全球高發癌癥，還積極將適應癥擴展到其他器官的藥物傳遞和慢性病領域。除CBP-1008外，公司還在重點開發新一代FRα/TRPV6雙配體偶聯藥物CBP-1019，保留、優化了雙配體部分，并對鏈接子進行改造，使其具有更好的穩定性和更高的安全性。核心資產CBP-1008在260例從低到高不同葉酸表達水平的患者中顯示出了良好的療效和安全性。

除此以外，公司還在同步進行多個管線的早期研發，其中包括PROTAC Bi-XDC和放射性配體Bi-XDC等。

參考資料

1、Altmann K H. Tumor Targeting with Small Molecule-Drug Conjugates (SMDCs)–Can They be Better than ADCs? Medicinal Chemistry and Chemical Biology Highlights[J]. Chimia, 2018, 72(3): 154-154.

2、郭立紅, 王金朋, 翟立海,等. 抗體偶聯藥物和小分子偶聯藥物的研究進展[J]. 中國醫藥工業雜志, 2019, 50(8):10.

3、公司官網

4、國聯證券、西南證券、德邦證券

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