▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯

三百多年前，英國建筑師兼科學(xué)家克里斯托弗·雷恩爵士（Sir Christopher Wren）對(duì)藥物遞送產(chǎn)生興趣，希望找到一種方法直接將藥物或液體注入人體。他用鵝毛、金屬管等工具制作了一個(gè)簡(jiǎn)易的注射器，首次嘗試用打針的方式將藥物溶液注入狗的靜脈血管。

從那時(shí)起，“打針”逐漸成為一種廣泛應(yīng)用的給藥方式。到了今天，很多大分子生物制劑，例如重組胰島素、單克隆抗體、疫苗，主要都是通過注射的方式進(jìn)入人體發(fā)揮藥效的。

圖片來源：123RF

然而打針帶來的疼痛與麻煩不言自明，尤其是在治療糖尿病或癌癥等需要頻繁用藥的慢病時(shí)，注射給患者的日常生活帶來了相當(dāng)大的負(fù)擔(dān)。所以，近年來很多科學(xué)家在積極尋求革新藥物遞送系統(tǒng)的方法：無需打針，通過更為簡(jiǎn)單的口服方式，讓胰島素、抗體這類大分子藥物進(jìn)入血液循環(huán)。

但要口服這類藥物，就得解決一系列問題。首先是藥物的穩(wěn)定性。像胰島素或是單克隆抗體，在胃腸道中很容易被消化液降解，難以保持生物活性。其次，大分子藥物較大的體型也很難讓它們被胃腸道高效吸收。

為了克服這些挑戰(zhàn)，麻省理工學(xué)院（MIT）的Giovanni Traverso教授與醫(yī)藥公司諾和諾德（Novo Nordisk）的科學(xué)家展開了多年合作。最近，在烏賊、章魚等頭足類動(dòng)物的啟發(fā)下，他們開發(fā)了一種高科技膠囊。這種膠囊能像烏賊噴墨那樣，自動(dòng)將其中包含的藥物直接“噴”進(jìn)人的胃腸道內(nèi)壁，全程無需任何針頭。

在最新一期的《自然》雜志上，研究團(tuán)隊(duì)展示了他們的新成果：“烏賊膠囊”實(shí)現(xiàn)了不亞于傳統(tǒng)注射的藥物吸收率技術(shù)，有望為胰島素、抗體、RNA或其他大分子的遞送帶來解決方案。

烏賊經(jīng)常受捕食者的威脅，因此發(fā)展出了很多保護(hù)自己的方法，噴墨就是最為人熟知的技巧之一。它們靠外套膜強(qiáng)有力的肌肉收縮，將墨囊中的墨汁通過漏斗孔迅速噴出，形成一團(tuán)濃密而迅速擴(kuò)散的黑云，遮擋敵人的視線。除了噴墨，這套靈活的噴射系統(tǒng)還可以噴水，通過改變水的推力以及漏斗水管的指向，控制自己的運(yùn)動(dòng)速度和運(yùn)動(dòng)方向。

研究人員從中汲取靈感，設(shè)計(jì)了兩種模擬烏賊噴射的微射流遞送（MiDe）系統(tǒng)，可適用于胃腸道的不同部分。一種大約藍(lán)莓那么大，可攜帶80微升藥物，適合在胃、結(jié)腸等球狀部位軸向噴射；另一種呈細(xì)管狀，可一次提供200微升藥物，適合在食道、小腸等較窄的細(xì)長部位徑向噴射。

▲受烏賊噴墨的啟發(fā)，研究人員開發(fā)了兩款可向不同角度噴射的藥物遞送系統(tǒng)（圖片來源：參考資料[1]）

噴射的推力來自膠囊內(nèi)的彈簧或是壓縮的二氧化碳?xì)怏w，在膠囊被吞服前，彈簧或氣體在觸發(fā)器的作用下保持壓縮狀態(tài)；而在膠囊被吞進(jìn)胃部后，胃部特有的潮濕酸性環(huán)境會(huì)溶解觸發(fā)器，使彈簧彈出或氣體膨脹，從而將藥物噴射出來。

為了保證膠囊在合適的位置噴射，研究人員通過一系列實(shí)驗(yàn)計(jì)算出了在不同位置噴藥所需的推力，相匹配的噴嘴尺寸和噴射角度。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，膠囊不需要與胃腸道組織表面直接接觸就可產(chǎn)生所需的效果。至于膠囊本身，在完成噴藥任務(wù)后可以通過消化道排出體外。

▲視頻展示了膠囊反沖、噴射的動(dòng)態(tài)過程（視頻來源：參考資料[1]）

▲膠囊適用于消化道中結(jié)構(gòu)不同的部位（圖片來源：參考資料[1]）

這款膠囊的雛形曾在2019年登上，此后的擴(kuò)容版本也在上亮相，分別顯示了遞送胰島素和單抗藥物的應(yīng)用潛力。但此前的這些版本都在膠囊中設(shè)計(jì)了可降解的微型針頭，也就是需要膠囊把自己“扎”在消化道壁上釋放藥物。此次的新版本則完全不需要針頭，也就大大減少了造成組織損傷的可能性。

最新研究中，研究人員使用豬和狗等動(dòng)物作為測(cè)試對(duì)象，測(cè)試了兩款無針膠囊在體內(nèi)遞送生物大分子藥物的效果，成功地將胰島素、GLP-1類似物、siRNA（短干擾RNA，可用于治療遺傳疾病）等不同類型的大分子藥物送入動(dòng)物體內(nèi)，并且從血液中的藥物濃度來看，達(dá)到了與用注射器注射藥物時(shí)看到的相同數(shù)量級(jí)的水平。

▲膠囊將胰島素成功送入動(dòng)物體內(nèi)（圖片來源：參考資料[1]）

除了患者可以自行口服外，研究人員還額外設(shè)計(jì)了適用于內(nèi)窺鏡的膠囊版本，以便將來醫(yī)生在內(nèi)窺鏡檢查或手術(shù)時(shí)替代內(nèi)窺鏡注射針使用。

“這些裝置不僅實(shí)現(xiàn)了與傳統(tǒng)注射相當(dāng)或更高的藥物吸收率，還有望改變慢性病的管理和治療體驗(yàn)。”《自然》雜志總結(jié)道。

參考資料：

[1] G. Arrick et al., Cephalopod-inspired jetting devices for gastrointestinal drug delivery. Nature (2024) Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-024-08202-5

[2] A bioinspired capsule can pump drugs directly into the walls of the GI tract. Retrieved Nov. 21, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1065073

[3] Abramson, A., Frederiksen, M.R., Vegge, A. et al. Oral delivery of systemic monoclonal antibodies, peptides and small molecules using gastric auto-injectors. Nat Biotechnol (2021). https://doi.org/10.1038/s41587-021-01024-0

[4] Alex Abramson et al., An ingestible self-orienting system for oral delivery of macromolecules, Science (2019) DOI: 10.1126/science.aau2277

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