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嵌合抗原受體T細胞（CAR-T細胞）療法的問世對腫瘤治療領域來說是革命性的，它創新性地通過改造患者自身的T細胞，讓T細胞攜帶了能夠靶向癌細胞抗原的分子。在重新輸回患者體內后，CAR-T細胞就能精確地尋找腫瘤，發揮殺傷性作用。

目前，CAR-T療法已經在血液癌癥治療中取得樂觀結果，包括白血病、淋巴瘤和多發性骨髓瘤等。美國FDA也批準了多款用于治療復發性或難治性血液腫瘤的CAR-T療法。

不過，CAR-T療法在實體瘤中的治療效果仍然不夠理想，其中實體瘤的腫瘤微環境（TME）是抑制CAR-T細胞活性的重要原因。TME中會持續性產生具有免疫抑制效應的分子，造成T細胞迅速衰竭；同時TME中支持T細胞活化的細胞因子水平也非常低，比如白介素-15（IL-15）。這種雙重打擊極大地限制了CAR-T細胞在實體瘤中發揮作用。

因此，除了讓T細胞能識別腫瘤抗原，科學家還想通過改造，進一步增強CAR-T細胞的療效。今日，來自美國貝勒醫學院的研究團隊在《自然》雜志發表了一篇全新論文，他們展示了一種經過雙重改造的CAR-T細胞——T細胞既能靶向實體瘤常見抗原GPC3，同時也能表達IL-15。新研究將其稱作15. CAR-T細胞，其能夠比常規的CAR-T細胞更有效地清除實體瘤。

在1期臨床試驗中，接受常規的GPC3 CAR-T細胞治療的實體瘤患者，沒有產生明顯的抗腫瘤反應。而接受15. CAR-T細胞治療的12位實體瘤患者中，有8人的疾病得到控制，其中4人獲得部分緩解，這代表著CAR-T療法有望在實體瘤中同樣起效。

GPC3是一類實體瘤細胞表面常見的蛋白，它能夠吸引Wnt蛋白聚集從而觸發細胞增殖信號，比如肝細胞癌通常就有著GPC3過度表達的特征。因此在新研究中，T細胞改造工程的其中一步就是讓其表達針對GPC3的嵌合抗原受體。

在患者招募階段，研究團隊首先要獲取腫瘤樣本進行分析，確認腫瘤表達了GPC3才會納入后續試驗中。所有符合條件的患者接受淋巴去除術之后被分成兩組。一組接受的是GPC3 CAR-T細胞治療，另一組接受的是15. CAR-T細胞治療。

從治療觀察結果來看，兩組患者都沒有產生明顯的副作用，但GPC3 CAR-T細胞組的患者也沒有產生客觀反應，可以說是“無功無過”。另一邊，15. CAR-T細胞組的患者狀況更好：4位患者獲得了部分緩解，其中兩位患者的腫瘤負荷至少下降了26%。此外，所有產生反應的患者血清中都有著更高的趨化因子。總體來看，在15. CAR-T治療組中的12名患者中，有8名展現出疾病控制狀態（即獲得緩解或病變穩定），疾病控制率達到66.7%。其中有一名患者的肝臟腫瘤中產生了接近完全的腫瘤壞死。

▲15. CAR-T療法可以有效控制實體瘤進展（圖片來源：參考資料[1]）

通過比較兩類CAR-T細胞，作者發現15. CAR-T有著多種優勢：能產生更多的細胞效應因子，比如1型干擾素信號通路活躍；有著更高的細胞裂解活性；擴增數量比常規CAR-T細胞更多。這些因素讓其擁有了更加有效的抗腫瘤特性。可能是因為效應功能過于強大，15. CAR-T治療會引起部分患者產生細胞因子釋放綜合征，不過一些常用的白介素-1或白介素-6阻斷劑就能緩解這一問題。

論文指出，新研究表明單次的15. CAR-T細胞療法具有安全性，也可以有效提升CAR-T細胞的抗腫瘤反應。這也暗示著CAR-T療法同樣可以在實體瘤治療中發揮強大作用，未來有望能造福更多腫瘤類型的患者。

參考資料：

[1] Interleukin-15-armoured GPC3 CAR T cells for patients with solid cancers. Nature (2024). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-024-08261-8

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