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今日，來凱醫藥宣布，公司自主研發的LAE123達到PCC（臨床前候選化合物）要求，正式進入針對重癥創新療法的IND支持性研究（IND-enabling study）階段。

LAE123是一款針對ActRIIA/IIB的雙靶點抑制劑，公司表示，有望探索其用于肺動脈高壓、脊髓性肌萎縮癥等危及生命的重疾領域。

關于LAE123

作為一款抗體藥物，LAE123 可同時抑制由其配體誘導的ActRIIA和ActRIIB信號，包括肌生長抑制素、激活素（如激活素 A、激活素 B、激活素 AB、激活素 C 和激活素 E）及生長/分化因子（GDF，如 GDF3 和 GDF11）。

作為一種強A強B的ActRII單抗，LAE123在細胞報告基因試驗（RGA）檢測中表現出卓越的活性，且在動物研究中顯示出優秀的藥代動力學和療效。

關于ActRII藥物

激活素II 型受體（ActRII）介導轉化生長因子-β (TGF-β) 的信號傳導，參與細胞增殖、分化、凋亡和細胞外基質沉積的基因表達，并對于維持成人組織穩態至關重要。ActRIIA 的配體包括激活素A、激活素B、GDF11 等，而ActRIIB 的配體包括激活素A、MSTN、BMP-2 等，同時這些配體還能夠與ActRII 以外的受體結合。

ActRII 存在于脂肪和肌肉細胞中，通過ActRII 受體發出的信號會導致肌肉消耗和脂肪組織中脂肪的儲存：

• 脂肪組織中，通過ActRII 受體的激活素信號直接促進脂質儲存，是內臟脂肪積累和肥胖的關鍵驅動因素。阻斷脂肪細胞中的ActRII 信號傳導，可促進脂肪代謝。

• 肌肉組織中，通過ActRII 受體發出的信號會抑制肌肉生長并促進肌肉萎縮。阻斷骨骼肌中的激活素信號傳導可以抑制這種萎縮，并可以促進肌肉質量的增加，幫助肥胖患者改善身體成分和新陳代謝，同時減少脂肪。因此阻斷ActRII 信號有望在減少脂肪堆積的同時，促進肌肉增加。

靶向ActRII 受體信號通路的藥物主要分為單抗和Fc 融合蛋白兩類：其中單抗藥物能夠特異性阻斷ActRII 信號通路，安全性高，多用于開發肥胖、糖尿病等適應癥；而Fc 融合蛋白阻斷了所有ActRII 配體與其他受體的結合，安全性較差，主要用于開發肺動脈高壓、骨髓增生異常綜合征等罕見且危及生命的適應癥。

據不完全統計，目前在研的ActRII藥物近20種。

靶向ActRIIA/B藥物研發進展最快的是禮來的bimagrumab，在2023年7月收購以19.25 億美元收購Versanis獲得。該藥物可同時阻斷脂肪細胞和肌肉細胞中ActRII 傳導的信號，動員和代謝脂肪，抑制肌肉萎縮并促進肌肉質量的增加，幫助肥胖患者在減肥的同時改善身體成分和代謝。

II 期Versanis研究評估了bimagrumab治療2 型糖尿病患者的療效，顯示研究達到了主要終點，即從基線到第48 周時全身脂肪量（FM）的最小二乘平均變化，治療組和對照組分別為-20.5%和-0.5%，具有顯著差異。此外，研究也達到了次要終點，瘦體重（LM）相比基線的變化分別為3.6%和-0.8%；腰圍（WC）變化分別為-9.0 cm 和0.5 cm；Hb1Ac 水平變化分別為-0.76%和0.04%；體重變化分別為-6.5%和-0.8%。安全性方面，bimagrumab 的安全性和耐受性與先前的研究一致。

關于來凱醫藥

來凱醫藥是一家以科學為驅動、處于臨床階段的生物醫藥科技公司。

截止2023 年6 月30 日，來凱醫藥在研管線中有15 個候選產品；在授權引進領域，公司先后從諾華獲得四款產品的全球許可。

四款授權引進產品分別是：

其中，LAE002 是一種三磷酸腺苷(ATP)競爭性AKT 抑制劑，用于治療鉑耐藥卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌及PD-1/PD-L1 耐藥實體瘤；LAE001 是雄激素合成抑制劑，可同時抑制細胞色素P450 家族17 亞族A 成員1（CYP17A1）及細胞色素P450 家族11亞族B 成員2（CYP11B2），用于治療前列腺癌。

在自研管線中，代表藥物LAE102 是一款ActRIIA選擇性抗體，正在開發用于增肌減脂和抗腫瘤等適應癥；臨床前動物模型中，LAE102 展示出抗腫瘤活性及增加荷瘤動物體重的能力。LAE103是一款ActRIIB選擇性抗體；圍繞Activin-ActRII通路，公司具備經驗和優勢，已形成了“創新管線縱隊”。

參考資料

1、公司官網

2、太平洋證券、華創證券

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