▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯

今日，《科學(xué)》雜志公布了本年度的科學(xué)突破。每半年注射一次的長效HIV療法lenacapavir當(dāng)選年度突破，該“first-in-class”藥物為艾滋病的長效治療與預(yù)防帶來了新的曙光。這也是《科學(xué)》雜志第三次將年度突破授予艾滋病的突破性療法。

當(dāng)艾滋病在上世紀(jì)80年代初進(jìn)入人類視野，這種疾病一度是令人聞之色變的“絕癥”。1983年，艾滋病的致病病毒HIV終于浮出水面，人類對抗艾滋病的號角正式吹響；1987年，首款治療艾滋病的抗病毒藥物齊多夫定（zidovudine）獲美國FDA批準(zhǔn)上市。而在1995年，針對HIV的蛋白酶抑制劑問世，成為抗擊艾滋病的重要轉(zhuǎn)折點(diǎn)。很快，基于這類抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物開發(fā)的“雞尾酒療法”將患者血液中的HIV降至無法檢測的水平，使艾滋病轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N可以控制多年的疾病。該療法和HIV領(lǐng)域的其他基礎(chǔ)突破（例如發(fā)現(xiàn)趨化因子可以抑制HIV）被選為1996年的《科學(xué)》年度突破。2011年，《科學(xué)》雜志又將年度突破授予一項(xiàng)開創(chuàng)性的HIV臨床試驗(yàn)HPTN 052，該研究顯示，通過抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療，HIV感染者的病毒傳播風(fēng)險(xiǎn)可以降低96%。

目前，標(biāo)準(zhǔn)雞尾酒療法能夠幫助艾滋病患者長期控制病情，并達(dá)到與正常人相當(dāng)?shù)念A(yù)期壽命。不過，這種治療方式對服藥時間、劑量有很嚴(yán)格的要求。一旦不能按時用藥，患者可能會遭遇耐藥性風(fēng)險(xiǎn)。因此，開發(fā)一次治療長期有效的長效療法，成為HIV領(lǐng)域的重要研發(fā)目標(biāo)。

另一方面，預(yù)防HIV感染的暴露前預(yù)防（PrEP）療法也面臨著類似的問題。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，在未受到感染時服用抗病毒藥物，可以降低被HIV病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)。首款艾滋病的PrEP藥物Truvada已經(jīng)于2012年問世，但由于該藥物需要每日口服，而全球女性對PrEP的接受度和依從性有限，因此開發(fā)長效的創(chuàng)新PrEP療法也有著重要意義。

一次注射，療效持續(xù)半年

由吉利德科學(xué)（Gilead Sciences）開發(fā)的HIV衣殼抑制劑lenacapavir，就是一款只需半年使用一次的長效療法。

2020年，吉利德科學(xué)在一篇《自然》論文中介紹了這種小分子藥物的作用機(jī)制。我們知道，在HIV遺傳物質(zhì)和關(guān)鍵酶的周圍，是一層由衣殼蛋白自我組裝形成的衣殼。這層衣殼不僅保護(hù)著病毒的遺傳物質(zhì)，還可以在HIV感染的各個階段幫助病毒的基因與酶完美配合，從而源源不斷地生產(chǎn)病毒。

大多數(shù)抗HIV藥物通過干擾病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶或整合酶來發(fā)揮作用，而lenacapavir則是與眾不同地靶向HIV的衣殼。其能與HIV的衣殼蛋白緊密結(jié)合，干擾衣殼組裝、破壞其功能，阻斷病毒生命周期的不同階段。

2022年，lenacapavir先后獲歐盟委員會（EC）和美國FDA批準(zhǔn)，用于聯(lián)合其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，治療多重耐藥HIV感染的成人患者。對于這些無法對現(xiàn)有療法產(chǎn)生有效應(yīng)答的艾滋病患者，lenacapavir提供了一種一年兩次的全新治療選擇。

不過，這還不是lenacapavir的全部能力。在長效治療HIV感染的適應(yīng)癥獲批后，lenacapavir在預(yù)防HIV感染方面的臨床研究也在今年有了重要進(jìn)展。

2024年7月，lenacapavir一項(xiàng)名為PURPOSE 1的 登上了《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）期刊。根據(jù)論文，lenacapavir在女性中的HIV預(yù)防用途上顯示出100%的有效性，相比于每日一次口服療法以及HIV的背景發(fā)病率都表現(xiàn)出了顯著的優(yōu)效性。其中，共有2134名受試者接受了全年兩次的lenacapavir皮下注射，該組別中沒有出現(xiàn)受試者感染。

而根據(jù)今年11月公布的第二項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)PURPOSE 2的結(jié)果，接受lenacapavir注射的受試者中，高達(dá)99.9%未感染艾滋病毒，其預(yù)防HIV感染的效果優(yōu)于現(xiàn)有每日一次的口服療法。目前，美國FDA已授予lenacapavir用于HIV PrEP的突破性療法認(rèn)定，一系列全球監(jiān)管申請預(yù)計(jì)將在今年年底前開始。

圖片來源： 123RF

《科學(xué)》雜志主編Holden Thorp博士表示，過去，只有當(dāng)所有感染者都知道自己被感染，并且愿意承受每日抗HIV治療帶來的不便和羞恥時，藥物預(yù)防才會有效。而lenacapavir六個月的起效時間帶來巨大的變化，為全球更多人提供了全新、更有效的預(yù)防方法。

百花齊放，治愈艾滋病曙光初現(xiàn)

值得一提的是，除了此次登頂《科學(xué)》年度突破的lenacapavir，還有多款有潛力長期治療或預(yù)防HIV感染，甚至旨在治愈艾滋病的療法正在臨床或?qū)嶒?yàn)室階段。

今年7月，一項(xiàng)發(fā)表于《科學(xué)》雜志的研究展示了一種 。治療性干擾顆粒（therapeutic interfering particle，TIP）是一類模擬缺陷病毒顆粒的人工合成版本，科學(xué)家可以設(shè)計(jì)出缺失關(guān)鍵成分的病毒基因片段，以此產(chǎn)生缺陷的病毒顆粒。這些TIP在取代天然病毒后失去復(fù)制的機(jī)會，因此不會具備致病性。

在對獼猴的實(shí)驗(yàn)中，TIP可以簡單、有效地降低獼猴體內(nèi)的HIV水平，單次治療性疫苗注射可以在30周時間里持續(xù)抑制HIV。與未經(jīng)處理個體相比，實(shí)驗(yàn)猴體內(nèi)HIV水平可長期保持在千分之一。

在 中，研究團(tuán)隊(duì)通過聯(lián)合使用兩種與HIV包膜糖蛋白不同區(qū)域結(jié)合的廣譜中和單克隆抗體3BNC117和10-1074，在一項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)中證實(shí)了其長期抑制HIV的效果。作者指出，這類抗體結(jié)合長效的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，有望幫助HIV感染者在不接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的情況下，長期抑制體內(nèi)的病毒。

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而在細(xì)胞療法、基因編輯等新分子領(lǐng)域，治愈艾滋病的曙光已經(jīng)出現(xiàn)。在今年國際艾滋病會議介紹的案例中，HIV感染者在干細(xì)胞移植后停止抗病毒治療數(shù)年，體內(nèi)仍未檢測到病毒，顯示出潛在的治愈效果。在基因編輯領(lǐng)域，多個團(tuán)隊(duì)正在探索治愈艾滋病的策略。例如，一款利用腺相關(guān)病毒載體遞送CRISPR核酸酶和guide RNA的基因療法EBT-101在首次人體試驗(yàn)中展現(xiàn)了積極前景。

HIV疫苗的研發(fā)同樣有所突破。例如，一支MIT團(tuán)隊(duì)提出了一項(xiàng)疫苗注射的新策略：只需間隔一周完成兩劑正在臨床試驗(yàn)的廣譜中和抗體注射，并且控制注射劑量，就能產(chǎn)生強(qiáng)大的免疫反應(yīng)。備受關(guān)注的mRNA疫苗技術(shù)同樣展現(xiàn)出了巨大潛力，一款旨在實(shí)現(xiàn)HIV功能性治愈的HIV特異性治療性疫苗，以及一款基于mRNA的預(yù)防性疫苗已進(jìn)入臨床開發(fā)階段。

在HIV新療法百花齊放的今天，我們距離長效預(yù)防、治療甚至是治愈艾滋病的目標(biāo)似乎不再遙遠(yuǎn)。我們期待，這些實(shí)驗(yàn)室突破與在研療法將為全球HIV感染者帶來更有效的治療，為這場對抗HIV的漫長戰(zhàn)役邁出關(guān)鍵一步。

其余進(jìn)入候選榜單的突破包括：CAR-T療法治療自身免疫性疾病、詹姆斯·韋伯望遠(yuǎn)鏡探索宇宙黎明、基于RNA干擾的殺蟲劑問世、發(fā)現(xiàn)全新的固氮細(xì)胞器nitroplast、發(fā)現(xiàn)全新的磁性材料、改寫多細(xì)胞真核生物的出現(xiàn)時間、地幔波也能塑造地球板塊、星艦實(shí)現(xiàn)“筷子夾火箭”式回收、古DNA揭示家族紐帶。

參考資料：

[1] 2024 breakthrough of the year. Retrieved on Dec 13, 2024 from https://www.science.org/content/article/breakthrough-2024#

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