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多巴胺、5-羥色胺等單胺類分子是大腦中不可或缺的神經遞質，作為“信使”在神經細胞之間傳遞信號。人們熟知的很多神經疾病與精神障礙，比如帕金森病、焦慮癥、抑郁癥、成癮，都與這類神經遞質無法正常發揮作用有關。

然而最近幾年，一些新研究發現單胺類分子不僅是化學信使，還能影響組蛋白的表觀遺傳修飾進而調控基因的表達。組蛋白是與DNA分子纏繞在一起的蛋白，在上面添加或去除特定的化學標記，就會影響到DNA分子上相應位置的基因能否被順利“讀取”。常見的表觀遺傳標記有組蛋白的甲基化、乙酰化、磷酸化等，而這些新研究顯示，組蛋白的特定位置還會發生多巴胺化、5-羥色胺化等單胺化修飾。

在新近發表于《自然》的一篇研究論文中，科學家們首次在神經元中發現，神經遞質對組蛋白的單胺化修飾，可以動態調節生物鐘基因的表達模式，進而調控動物的晝夜節律行為，例如睡眠與覺醒周期。這一發現揭示了調控大腦生物鐘的一種全新機制。

西奈山伊坎醫學院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）的Ian Maze教授是這項研究的共同通訊作者，他的研究團隊在先前的工作中發現，多巴胺、5-羥色胺等單胺類分子可以附著在組蛋白H3的第5個谷氨酰胺殘基（即H3Q5）上，并且這個過程離不開一種叫作谷氨酰胺轉胺酶2（transglutaminase 2，簡稱TG2）的酶。

在此次的新研究中，研究團隊綜合利用化學生物學、細胞生物學、結構生物學等多學科手段，進一步破譯了TG2的生物化學機制。結果他們發現，TG2實際上具有雙重作用：既是將單胺類表觀遺傳修飾寫到組蛋白H3Q5上的“鉛筆”，同時又是將單胺類修飾記號擦除的“橡皮”。通過TG2的“寫”和“擦”，實現了組蛋白上不同單胺化修飾記號的快速置換，從而以不同方式調節基因表達程序。

此外，根據研究作者的預測和驗證，除了已知的多巴胺和5-羥色胺外，組胺（histamine）也加入了組蛋白單胺化修飾的“大家庭”，即在H3Q5位點上還會發生組蛋白組胺化修飾。

▲TG2獨立調控三種不同的單胺類分子修飾組蛋白的同一位點（圖片來源：參考資料[1]）

組胺在中樞神經系統是調控睡眠-覺醒的重要分子，大腦中釋放組胺的神經元（即組胺能神經元）活躍程度與動物處于睡眠還是清醒狀態密切相關。組胺能神經元集中在下丘腦的結節乳頭核（簡稱TMN），因此組蛋白組胺化修飾的變化也集中于這個腦區。

于是，研究人員進一步觀察了動物的晝夜節律與組胺能神經元中組蛋白組胺化修飾之間的關系。他們在一天的不同時間段收集了小鼠的TMN組織樣本，分析發現基因表達呈現出的晝夜節律正好匹配組蛋白組胺化修飾的顯著波動。

▲在調節睡眠-覺醒周期的TMN，調控晝夜節律的基因的表達模式與組蛋白組胺化修飾的波動一致（圖片來源：參考資料[2]）

尤其是一組表達生物鐘蛋白的時鐘基因，在動物清醒和活躍時，組胺化程度最高；相反，在動物睡眠與不活躍期間，組胺化程度最低。而且，當研究人員人工誘導小鼠進入不活躍期，它們的組胺化修飾水平也會隨之下降。

根據這些結果，組胺對睡眠-覺醒周期與晝夜節律行為的調節有了一種獨立于神經遞質的全新機制。

▲組蛋白單胺化動力學對晝夜節律基因表達的影響（圖片來源：參考資料[3]；Credit：Benjamin Weekley, PhD, Icahn School of Medicine at Mount Sinai）

“這一突破性的機制首次揭示了腦中刺激神經遞質信號的晝夜節律事件（或相反）可以直接作用于DNA結構，對神經元施加動態影響。”在機構新聞稿中，論文共同通訊作者、美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的 Yael David博士總結道。

新機制的發現不僅讓我們得以用全新的方式理解大腦生物鐘如何調節，也為治療晝夜節律相關的疾病，例如失眠癥、抑郁、雙相情感障礙和神經退行性疾病等，提供了新的方向。研究人員指出，調節組蛋白單胺化修飾的關鍵酶TG2，或許有希望成為未來治療單胺能失調疾病的一個重要靶點。

參考資料：

[1] Qingfei Zheng et al., Bidirectional histone monoaminylation dynamics regulate neural rhythmicity. Nature (2025) Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-024-08371-3

[2] Debosmita Sardar & Tatiana G. Kutateladze Circadian rhythms are set by epigenetic marks. Nature (2025) Doi: https://doi.org/10.1038/d41586-024-04080-z

[3] Researchers unravel a novel mechanism regulating gene expression in the brain that could guide solutions to circadian and other disorders. Retrieved Jan. 9, 2025 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1069741

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