李昀 | 撰文

王晨 | 編輯

在京滬醫生反應集采藥物療效不穩定之后，一篇名為《仿制藥一致性評價大量數據雷同》將仿制藥最重要的評審關卡“一致性評價”推到了風口浪尖。

文章中提到：“在國家藥監局官網上，多個仿制藥品種臨床數據連小數點后兩位都完全一樣?！庇纱?，引出了仿制藥臨床是否存在偽造數據行為的討論。

據媒體在CDE網站上查實，在1988份報告中，有3個品種的6個產品生物等效性數據雷同。文章中提到涉及數據雷同的品種包括鹽酸二甲雙胍品類，瑞舒伐他汀鈣片，鹽酸曲美他嗪片等大品種仿制藥。

隨后，藥監局發表更正聲明：“經核實，個別品種數據重復問題是在2019年和2021年公開相關產品信息時，由于編輯錯誤導致?！苯刂涟l稿，藥監局通過一致性評價信息頁上的數據已經處于不可下載狀態。

在藥監局發表聲明之前，多位產業界人士均表示“承接一致性評價的CRO（藥品研發外包）機構，如此拙劣的Copy數據造假，幾乎是不可能的。尤其是在2015年‘722’臨床核查風暴之后?！?/p>

“722之后，藥監局到現在已經形成了一套又一套的檢驗流程和管理流程，想僥幸過關越來越難。”一家有幾個仿制藥品種過評的仿制藥企業家甚至抱怨，“藥監局的標準對企業都到了‘苛刻’的地步”。

一場烏龍？

事實上，在國家藥監局發布聲明之前，業內人士們就猜測這可能是一場烏龍。

消息爆出的第一時間，有仿制藥和做過一致性評價的CRO人士表示：“生物等效性的結果，一定會存在或多或少的數據差異，即便是同一樣品兩次檢測，數據也不會完全一致?！?strong>這意味著，當不同產品的臨床數據完全一致，那一定存在造假行為。

如果造假的話，一致性評價的承擔者是臨床CRO組織。“如果有膽大的CRO造假，應該是一家CRO接同一產品的不同廠家的一致性評價，然后copy數據，那不僅膽子大而且很拙劣，很容易被發現。”一家CRO的人士不敢相信同行會有如此操作。

而據查證，出現生物等效性數據雷同的3個品種的6個產品，均是來自于不同的CRO組織，而不是同一家CRO組織。

“只可能是CRO公司在第一次產生真實數據后，再拷貝給其它公司。兩家同行不可能串通起來，為一個產品聯合造假，而且明目張膽用一家的數據?！耙晃凰幤蟮难邪l總監開始懷疑，是否上傳數據有誤。

事件發酵后的幾個小時，如上述產業界人士的懷疑一致，藥監局發表更正聲明，數據雷同由于編輯錯誤所致。

一名仿制藥藥企老板提到，自己在產業內這么多年，憑著自己的人際網絡和了解的業內信息?！叭绻霈F這種大面積的造假，一定會知情的”。但事實上，他也是第一次聽說有這種事，因此首先判斷數據上傳出現了問題。

有文章分析，“生物等效性驗證成本3000 萬以上，而后來同品種其他公司 800 萬包過”由此推理有造假可能。

對這一種推測，有業內人士從市場經濟角度提供了價格下降的另一種分析：“一開始國家就批準了80多家臨床研究機構，后來就放開了。隨著臨床研究機構的增多，價格也在下降。多方面成本下降，導致合同價格也下降?！辈荒苷J為是造假導致價格下降。

還有一些業內人士是從風險獲益的理性角度來分析的。上述藥品的研發總監提到：“重復做一個產品對他們來說能節省成本，提高成功率，不至于這樣造假，這有滅頂之災。”

世界性難題：仿制藥數據審查和監管問題

藥監局的一紙聲明和業內人士的感受判斷，不足以完全讓輿論平息。在世界上任何國家，關于仿制藥的數據審查和監管問題都在一定程度上存在。

在《仿制藥的真相》中，記者調查了印度仿制藥巨頭蘭伯西于2008-2018年期間涉及數據造假的事實。

“美國和歐洲市場太高端，如果被抓，損失太大，所以對那些地區的藥物不能公然冒險。但是像拉丁美洲、印度 (和非洲)，就完全是另一碼事了?！?蘭伯西的工作人員說。他坦言，公司出口至美國的藥品中數據偽造數量占到了50-60%，而在印度本土市場則是100%。“監管者根本不看數據。因此印度的銷售代表干脆自己編一份文檔?！?/p>

由此可見，仿制藥數據造假的概率和可能性與銷售地區的監管力度相關。在法規嚴格的歐美地區，仿制藥企了解違反法律的后果，不敢冒險；而在監管缺失的國家或地區，必然會出現數據造假的情況。

在中國，藥監對仿制藥的監管經歷了從無到有的兩個階段。分水嶺是2015年7月22日，由前國家藥監局長畢井泉開啟的一系列藥監改革中的“722臨床核查風暴”——中國CFDA對1622個藥品注冊申請展開大規模臨床試驗數據核查。結果發現約80%的申請存在問題，許多企業主動撤回申請。

這次核查推動了行業整頓和藥品審評審批制度改革，規范了行業行為，對中國醫藥行業產生深遠影響，成為中國藥品監管和世界最高標準接軌的關鍵一步。

而此前，此類數據造假問題也曾經出現過?！?22”后的兩年時間內，國家藥品審核查驗中心發布《藥物臨床試驗數據核查階段性報告》，顯示：有38 個注冊申請的臨床試驗數據涉嫌數據造假”，真實性有問題的注冊申請占比12.1%。

而在“722”之后，中國臨床試驗質量監管體系逐漸與國際接軌，甚至比一些發達國家的標準更加嚴格。而同期展開的一致性評價，也將仿制藥收羅進了這張監管政策的大網中。

“722”的現實威懾力

“一旦發現造假，代價是很嚇人的，按照違法生產產品金額的10~20倍罰款，最低一次罰款100萬?！?/strong>上述仿制藥藥企老板說到。

在2015年之前，中國藥品臨床數據的造假，在行業內已經不是新鮮事。為了整治這一現象，被業界稱為 “722慘案”的公告發布4個月后，食藥監局將數據不真實、不完整的企業和醫療機構立案調查，其中就包括了同濟醫院、協和醫院、301醫院等大三甲醫院。當企業看清了監管方的力度和決心后，大規模的申請撤回潮開始，85.5%的注冊申請被撤回。

最終，未撤回并通過核查的藥品只占10%。——這也變相說明了當時國內數據真實性問題的嚴重程度。

“自那以后藥監局知道存在的問題，不斷地深化管理標準。到現在已經形成了一套又一套的檢驗流程和管理流程，想僥幸過關越來越難?！鄙鲜龇轮扑幩幤罄习逭f到。

根據Clinical trials登記，美國臨床試驗數量幾乎是中國的五倍左右，但中國國家藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心臨床試驗現場核查頻率仍不低于美國，可以說明中國對臨床試驗數據真實性核查力度之強。

另一名仿制藥從業者也提到，如今臨床試驗幾乎不可能造假，因為全程都需要監控存檔備查。“但檢驗數據就不好說。” 檢測數據通常指藥品生產過程中或藥品質量控制環節中，針對藥品的質量、純度、穩定性、成分等進行的各種實驗數據。

由于檢測過程中的變量相對較少，采集和處理過程相對封閉，參與者較少，因此相對來說造假比較容易。

“后期進行嚴格的抽檢，加大的抽檢量，以及加大懲罰措施，足以保證這種可能性降低?！?/p>

在事實的監管過程中，藥監部門日常抽檢力度并不小。上述藥企老板提供了公司今年的抽檢信息：全年共收到抽檢信息164批，合格率100%。抽檢包括市場抽檢、現場抽檢、國家評價性抽檢，“三種類型的抽檢完全是隨機的”。

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