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糖尿病正在成為全球性的公共衛生問題。根據世界衛生組織的數據，自1990年以來，全球糖尿病患者人數在30年間增長了3倍，糖尿病的死亡率自2000年以來也在持續上升。

其中，我們熟悉的胰島素抵抗是2型糖尿病的核心特征。根據傳統觀點，胰島素抵抗主要發生在骨骼肌、脂肪和肝臟等代謝靶組織中。當這些代謝細胞對胰島素的敏感性降低、無法有效響應，就會導致血糖無法被正常吸收。

不過，故事到這里還沒有結束。胰島素要通過血液運抵這些靶組織，首先需要穿過血管內壁的屏障，也就是血管內皮細胞。近些年來，科學界意識到，這個跨膜過程是胰島素在體內作用的限速步驟。這些不起眼的細胞，與2型糖尿病有著密切的聯系。

圖片來源：123RF

和那些代謝細胞一樣，血管內皮細胞同樣含有胰島素受體。內皮胰島素受體的激活導致一氧化氮合酶活化、生成一氧化氮，從而舒張血管、增加血流量，促進胰島素和葡萄糖向靶組織的輸送。而在肥胖人群中，內皮細胞的胰島素信號通路常常被抑制，導致全身性胰島素抵抗。不過，內皮胰島素抵抗背后的確切機制一直是個謎。

本周，《科學》雜志的一項新研究揭開了這一謎題的關鍵。研究發現，名為腎上腺髓質素（adrenomedullin）的激素抑制了血管內皮細胞的胰島素信號傳導，最終導致肥胖相關2型糖尿病患者的全身性胰島素抵抗。而通過阻斷腎上腺髓質素受體，可以改善肥胖引起的胰島素抵抗，這一發現為肥胖相關代謝疾病帶來了全新靶點。

這項研究始于對G蛋白在內皮細胞中功能的探索。由德國馬克斯·普朗克心肺研究所Stefan Offermanns教授帶領的研究團隊注意到，在敲低了內皮細胞中的Gαs蛋白后，胰島素受體的磷酸化及其下游信號傳導增強，說明Gαs的存在會抑制內皮細胞中的胰島素信號傳導。接下來，對G蛋白偶聯受體（GPCR）的篩選發現，敲低鈣感受器樣受體（CALCRL）起到了與敲低Gα s 相似的效果。

在內皮細胞中，CALCRL正是腎上腺髓質素的受體。就這樣，腎上腺髓質素作為這項研究的主角走入了作者的視線。無論是使用siRNA敲低CALCRL，還是用腎上腺髓質素受體拮抗劑肽進行處理，都會增加胰島素受體磷酸化。

研究還發現，腎上腺髓質素對下游信號傳導的抑制作用，可以被蛋白激酶A（PKA）抑制劑所阻斷。腎上腺髓質素是如何通過PKA來抑制胰島素信號的？

科學家們已經知道，PKA可以激活蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）。研究團隊通過實驗證實，腎上腺髓質素通過PKA，將PTP1B的特定絲氨酸位點磷酸化，從而增強其活性。而PTP1B正是胰島素受體的主要負調控因子，PTP1B的活性增強，就意味著胰島素受體的活性受到抑制。

到這里，一條由腎上腺髓質素激活的Gαs-PKA-PTP1B信號通路開始浮出水面。在肥胖狀態下，脂肪細胞大量分泌腎上腺髓質素，通過這一通路為胰島素抵抗提供了解釋。

▲研究機制示意圖（圖片來源：馬克斯·普朗克心肺研究所）

為了進一步驗證體外細胞實驗的發現，研究團隊構建了內皮細胞特異性敲除Gαs和CALCRL的小鼠模型。在高脂飲食誘導的肥胖狀態下，這些小鼠的胰島素抵抗得到了改善，并且島素誘導的骨骼肌血流灌注得到了增強。

此外，在肥胖小鼠和肥胖糖尿病患者體內，血漿腎上腺髓質素和腎上腺髓質素結合蛋白（CFH）水平升高，進一步支持了腎上腺髓質素在肥胖相關糖尿病中的關鍵作用。

▲在超重糖尿病動物中抑制腎上腺髓質素受體，胰島素抵抗就會降低，最終改善代謝狀態并降低血糖水平。（圖片來源：馬克斯·普朗克心肺研究所）

最后，為了檢驗能否通過抑制內皮腎上腺髓質素受體及其下游信號傳導，來恢復肥胖相關2型糖尿病小鼠的胰島素敏感性，研究團隊設計了內皮特異性Gαs或腎上腺髓質素受體缺陷的小鼠模型。在高脂飲食喂養的實驗環境下，這些小鼠的葡萄糖耐受性很快得到改善，并且胰島素敏感性增加。而使用腎上腺髓質素受體拮抗劑肽治療肥胖相關2型糖尿病小鼠，可導致葡萄糖耐受性和胰島素敏感性的增加。

由此，該研究首次揭示了腎上腺髓質素通過激活內皮細胞中的Gαs-PKA-PTP1B軸，抑制胰島素受體磷酸化，從而導致內皮胰島素抵抗和全身胰島素敏感性下降。此外，腎上腺髓質素與結合蛋白CFH的協同作用，可能是肥胖相關糖尿病中內皮胰島素抵抗的重要驅動因素。

值得一提的是，胰島素抵抗除了在2型糖尿病中發揮重要作用，還被認為是心血管疾病、非酒精性脂肪性肝炎、癌癥和神經退行性疾病等多種疾病的風險因素。因此，內皮細胞可能成為這些疾病中胰島素抵抗的共同節點，靶向內皮胰島素信號通路可能具有廣泛的治療潛力。

參考資料：

[1] Haaglim Cho et al., Endothelial insulin resistance induced by adrenomedullin mediates obesity-associated diabetes. Science (2025). DOI: 10.1126/science.adr4731

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