▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯

糖尿病正在成為全球性的公共衛(wèi)生問題。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，自1990年以來，全球糖尿病患者人數(shù)在30年間增長了3倍，糖尿病的死亡率自2000年以來也在持續(xù)上升。

其中，我們熟悉的胰島素抵抗是2型糖尿病的核心特征。根據(jù)傳統(tǒng)觀點(diǎn)，胰島素抵抗主要發(fā)生在骨骼肌、脂肪和肝臟等代謝靶組織中。當(dāng)這些代謝細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性降低、無法有效響應(yīng)，就會(huì)導(dǎo)致血糖無法被正常吸收。

不過，故事到這里還沒有結(jié)束。胰島素要通過血液運(yùn)抵這些靶組織，首先需要穿過血管內(nèi)壁的屏障，也就是血管內(nèi)皮細(xì)胞。近些年來，科學(xué)界意識(shí)到，這個(gè)跨膜過程是胰島素在體內(nèi)作用的限速步驟。這些不起眼的細(xì)胞，與2型糖尿病有著密切的聯(lián)系。

圖片來源：123RF

和那些代謝細(xì)胞一樣，血管內(nèi)皮細(xì)胞同樣含有胰島素受體。內(nèi)皮胰島素受體的激活導(dǎo)致一氧化氮合酶活化、生成一氧化氮，從而舒張血管、增加血流量，促進(jìn)胰島素和葡萄糖向靶組織的輸送。而在肥胖人群中，內(nèi)皮細(xì)胞的胰島素信號(hào)通路常常被抑制，導(dǎo)致全身性胰島素抵抗。不過，內(nèi)皮胰島素抵抗背后的確切機(jī)制一直是個(gè)謎。

本周，《科學(xué)》雜志的一項(xiàng)新研究揭開了這一謎題的關(guān)鍵。研究發(fā)現(xiàn)，名為腎上腺髓質(zhì)素（adrenomedullin）的激素抑制了血管內(nèi)皮細(xì)胞的胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，最終導(dǎo)致肥胖相關(guān)2型糖尿病患者的全身性胰島素抵抗。而通過阻斷腎上腺髓質(zhì)素受體，可以改善肥胖引起的胰島素抵抗，這一發(fā)現(xiàn)為肥胖相關(guān)代謝疾病帶來了全新靶點(diǎn)。

這項(xiàng)研究始于對(duì)G蛋白在內(nèi)皮細(xì)胞中功能的探索。由德國馬克斯·普朗克心肺研究所Stefan Offermanns教授帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)注意到，在敲低了內(nèi)皮細(xì)胞中的Gαs蛋白后，胰島素受體的磷酸化及其下游信號(hào)傳導(dǎo)增強(qiáng)，說明Gαs的存在會(huì)抑制內(nèi)皮細(xì)胞中的胰島素信號(hào)傳導(dǎo)。接下來，對(duì)G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）的篩選發(fā)現(xiàn)，敲低鈣感受器樣受體（CALCRL）起到了與敲低Gα s 相似的效果。

在內(nèi)皮細(xì)胞中，CALCRL正是腎上腺髓質(zhì)素的受體。就這樣，腎上腺髓質(zhì)素作為這項(xiàng)研究的主角走入了作者的視線。無論是使用siRNA敲低CALCRL，還是用腎上腺髓質(zhì)素受體拮抗劑肽進(jìn)行處理，都會(huì)增加胰島素受體磷酸化。

研究還發(fā)現(xiàn)，腎上腺髓質(zhì)素對(duì)下游信號(hào)傳導(dǎo)的抑制作用，可以被蛋白激酶A（PKA）抑制劑所阻斷。腎上腺髓質(zhì)素是如何通過PKA來抑制胰島素信號(hào)的？

科學(xué)家們已經(jīng)知道，PKA可以激活蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）。研究團(tuán)隊(duì)通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)，腎上腺髓質(zhì)素通過PKA，將PTP1B的特定絲氨酸位點(diǎn)磷酸化，從而增強(qiáng)其活性。而PTP1B正是胰島素受體的主要負(fù)調(diào)控因子，PTP1B的活性增強(qiáng)，就意味著胰島素受體的活性受到抑制。

到這里，一條由腎上腺髓質(zhì)素激活的Gαs-PKA-PTP1B信號(hào)通路開始浮出水面。在肥胖狀態(tài)下，脂肪細(xì)胞大量分泌腎上腺髓質(zhì)素，通過這一通路為胰島素抵抗提供了解釋。

▲研究機(jī)制示意圖（圖片來源：馬克斯·普朗克心肺研究所）

為了進(jìn)一步驗(yàn)證體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)的發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了內(nèi)皮細(xì)胞特異性敲除Gαs和CALCRL的小鼠模型。在高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖狀態(tài)下，這些小鼠的胰島素抵抗得到了改善，并且島素誘導(dǎo)的骨骼肌血流灌注得到了增強(qiáng)。

此外，在肥胖小鼠和肥胖糖尿病患者體內(nèi)，血漿腎上腺髓質(zhì)素和腎上腺髓質(zhì)素結(jié)合蛋白（CFH）水平升高，進(jìn)一步支持了腎上腺髓質(zhì)素在肥胖相關(guān)糖尿病中的關(guān)鍵作用。

▲在超重糖尿病動(dòng)物中抑制腎上腺髓質(zhì)素受體，胰島素抵抗就會(huì)降低，最終改善代謝狀態(tài)并降低血糖水平。（圖片來源：馬克斯·普朗克心肺研究所）

最后，為了檢驗(yàn)?zāi)芊裢ㄟ^抑制內(nèi)皮腎上腺髓質(zhì)素受體及其下游信號(hào)傳導(dǎo)，來恢復(fù)肥胖相關(guān)2型糖尿病小鼠的胰島素敏感性，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了內(nèi)皮特異性Gαs或腎上腺髓質(zhì)素受體缺陷的小鼠模型。在高脂飲食喂養(yǎng)的實(shí)驗(yàn)環(huán)境下，這些小鼠的葡萄糖耐受性很快得到改善，并且胰島素敏感性增加。而使用腎上腺髓質(zhì)素受體拮抗劑肽治療肥胖相關(guān)2型糖尿病小鼠，可導(dǎo)致葡萄糖耐受性和胰島素敏感性的增加。

由此，該研究首次揭示了腎上腺髓質(zhì)素通過激活內(nèi)皮細(xì)胞中的Gαs-PKA-PTP1B軸，抑制胰島素受體磷酸化，從而導(dǎo)致內(nèi)皮胰島素抵抗和全身胰島素敏感性下降。此外，腎上腺髓質(zhì)素與結(jié)合蛋白CFH的協(xié)同作用，可能是肥胖相關(guān)糖尿病中內(nèi)皮胰島素抵抗的重要驅(qū)動(dòng)因素。

值得一提的是，胰島素抵抗除了在2型糖尿病中發(fā)揮重要作用，還被認(rèn)為是心血管疾病、非酒精性脂肪性肝炎、癌癥和神經(jīng)退行性疾病等多種疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素。因此，內(nèi)皮細(xì)胞可能成為這些疾病中胰島素抵抗的共同節(jié)點(diǎn)，靶向內(nèi)皮胰島素信號(hào)通路可能具有廣泛的治療潛力。

參考資料：

[1] Haaglim Cho et al., Endothelial insulin resistance induced by adrenomedullin mediates obesity-associated diabetes. Science (2025). DOI: 10.1126/science.adr4731

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