▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯

癌癥是當(dāng)下重大醫(yī)學(xué)難題之一，大多數(shù)癌癥患者仍接受的是化療、放療等傳統(tǒng)治療手段。隨著免疫療法、CAR-T細(xì)胞療法的興起，一些特定的癌癥類型迎來(lái)了全新的治愈希望，但仍會(huì)面臨著副作用過(guò)大、容易復(fù)發(fā)的問(wèn)題。這也促使科學(xué)家不斷尋找更多能清除癌細(xì)胞的策略。

對(duì)癌細(xì)胞來(lái)說(shuō)，攝取大量的葡萄糖是維持高能量代謝、增強(qiáng)增殖能力的關(guān)鍵。而破壞這一吸收過(guò)程就有望將癌細(xì)胞推入彈盡糧絕的境地，即俗稱的“餓死”癌細(xì)胞。2023年，瑞典卡羅林斯卡學(xué)院Takahiro Seki教授和同事發(fā)表于《自然》的研究，提到了一種新穎的癌細(xì)胞饑餓策略：寒冷。我們?cè)谠庥龅蜏貢r(shí)，應(yīng)該都感受過(guò)不自覺(jué)的顫抖現(xiàn)象，這是身體自發(fā)的一種體溫維持機(jī)制。除此之外，身體內(nèi)部還存在一種依賴脂肪組織的非顫抖產(chǎn)熱方式。

與腹部堆積用于儲(chǔ)存能量的白色脂肪組織（WAT）不同，棕色脂肪組織（BAT）會(huì)將能量轉(zhuǎn)化成熱量釋放。在寒冷狀態(tài)下，BAT的活性會(huì)得到提升，以此產(chǎn)生更多的熱量。Seki教授通過(guò)對(duì)腫瘤小鼠的觀察發(fā)現(xiàn)，與處于30℃的小鼠相比，處于4℃環(huán)境下的小鼠腫瘤生長(zhǎng)速度明顯減緩。但如果破壞了小鼠的BAT功能，則無(wú)法從寒冷中獲取到這種好處。

盡管寒冷具備抗腫瘤的作用，但讓癌癥患者長(zhǎng)時(shí)間暴露在低溫環(huán)境中并不現(xiàn)實(shí)。來(lái)自加州大學(xué)舊金山分校的Nadav Ahituv博士也注意到了過(guò)往研究的閃光點(diǎn)，他和同事認(rèn)為由于BAT是寒冷介導(dǎo)抗腫瘤效應(yīng)的關(guān)鍵因素，或許可以借助BAT繞過(guò)寒冷的副作用，實(shí)現(xiàn)一箭雙雕的結(jié)果。

在最新發(fā)表在《自然-生物技術(shù)》的新研究中，Ahituv博士與同事提出了一種基于BAT的脂肪操縱移植術(shù)（AMT）：研究者可以將能量消耗水平高的BAT移植到癌細(xì)胞存在的區(qū)域，這些BAT會(huì)與癌細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)有限的營(yíng)養(yǎng)，讓癌細(xì)胞獲取不到快速生長(zhǎng)所需的能量，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。

不過(guò)，成人體內(nèi)的BAT占比非常小，僅有小部分存在于肩胛、頸部和脊柱周圍。想要提取這些BAT不僅困難，也難以長(zhǎng)時(shí)間維系供給。如何能穩(wěn)定地獲得更多能用于移植的BAT呢？

對(duì)于這一問(wèn)題，Ahituv博士已經(jīng)有了一套解決方案：只需要在體外稍加改造，體內(nèi)大量的WAT將有效地成為BAT來(lái)源。熟悉CAR-T細(xì)胞療法的讀者應(yīng)該知道，科學(xué)家可以先提取患者自身的T細(xì)胞，在體外改造后增強(qiáng)它識(shí)別特定腫瘤抗原的能力。

相對(duì)應(yīng)的，WAT也能通過(guò)類似的方式轉(zhuǎn)變成BAT或者米色脂肪組織，比如解偶聯(lián)蛋白1（UCP1）在WAT到BAT的轉(zhuǎn)變中明顯上調(diào)，并且是該轉(zhuǎn)變不可或缺的蛋白，另外有相似效果的還包括PPARG輔激活因子、PRDM16等。研究者在WAT中激活這三種分子的表達(dá)基因后，WAT都顯著轉(zhuǎn)變成了褐色或米色，產(chǎn)熱能力得到了極大提升。

隨后，Ahituv博士巧妙地設(shè)計(jì)了一個(gè)細(xì)胞培養(yǎng)模型：培養(yǎng)皿的下層培養(yǎng)癌細(xì)胞，分別包括乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌細(xì)胞；上層則會(huì)培養(yǎng)經(jīng)過(guò)改造，變成BAT的脂肪細(xì)胞；兩者之間會(huì)通過(guò)一個(gè)特殊的嵌入薄膜分隔開，避免接觸。

▲BAT可以有效地抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

在3天后，Ahituv博士發(fā)現(xiàn)與沒(méi)有任何干預(yù)的癌細(xì)胞相比，同改造BAT共培養(yǎng)的癌細(xì)胞數(shù)量明顯更少，其中激活了UCP1的BAT可以最有效地抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)。所有實(shí)驗(yàn)組癌細(xì)胞的葡萄糖攝取量、糖酵解和脂肪酸氧化能力都出現(xiàn)了下降。

這些改造BAT除了在體外能夠抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)，在體內(nèi)同樣具備相同的效果。比如研究者先將癌細(xì)胞移植到了免疫缺陷小鼠的皮下，這些癌細(xì)胞會(huì)迅速成長(zhǎng)為肉眼可見(jiàn)的腫瘤。大約在6-8周后，研究者將激活了UPC1的BAT類器官移植到了成形的腫瘤旁。

這些移植的BAT類器官表達(dá)了高水平的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，同時(shí)可以持久存在于腫瘤周圍。與對(duì)照組相比，這種共培養(yǎng)可以使得腫瘤體積減少50%以上。癌細(xì)胞的增殖標(biāo)志物明顯減少，糖酵解水平下降，而凋亡水平提升。在葡萄糖的爭(zhēng)奪戰(zhàn)中，癌細(xì)胞敗給了BAT，因此最終導(dǎo)致了死亡的結(jié)局。

▲通過(guò)移植BAT類器官，小鼠的腫瘤體積明顯縮小（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

在乳腺癌和胰腺癌的小鼠模型中，作者重復(fù)了這一實(shí)驗(yàn)。他們將培養(yǎng)好的BAT類器官移植到了乳腺或胰腺，這種方式同樣能夠顯著促進(jìn)癌細(xì)胞的凋亡。這些結(jié)果都表明，合理利用高度消耗能量的BAT，就可以通過(guò)營(yíng)養(yǎng)競(jìng)爭(zhēng)的方式給癌細(xì)胞“斷糧”！

在未來(lái)，醫(yī)生或許只要從患者身上獲取一些腹部脂肪，在改造后重新輸入回腫瘤所在區(qū)域就能抑制腫瘤生長(zhǎng)。除了葡萄糖，脂肪細(xì)胞也可以改造成特定的飲食偏好，比如胰腺癌有時(shí)傾向于吸收尿苷，那么研究人員可以選擇性提升脂肪細(xì)胞的尿苷轉(zhuǎn)運(yùn)通路，以此實(shí)現(xiàn)個(gè)性化的診療方案。

參考資料：

[1] Nguyen, H.P., An, K., Ito, Y. et al. Implantation of engineered adipocytes suppresses tumor progression in cancer models. Nat Biotechnol (2025). https://doi.org/10.1038/s41587-024-02551-2

[2] Seki, T., Yang, Y., Sun, X. et al. Brown-fat-mediated tumour suppression by cold-altered global metabolism. Nature 608, 421–428 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05030-3

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