2025年1月，一份刊載于《自然》雜志的最新動物研究指出：從母親傳遞給后代的X染色體可能加速大腦衰老。

　　這項針對嚙齒動物開展的工作似乎揭示了兩性大腦衰老的根本性差異。若結(jié)果同樣適用于人類，我們或可據(jù)此確定驅(qū)動認(rèn)知衰退的性別特異性因素，并最終找到預(yù)防和治療的方法。

　　研究作者之一德納·杜巴爾 (Dena Dubal) 表示：“女性在許多衰老指標(biāo)上都表現(xiàn)出韌性。”例如，她們往往比男性更長壽，患各種癡呆的風(fēng)險也更低，當(dāng)然，阿爾茨海默病是例外，對女性影響更大，可即便如此，也有研究表明，女性遭遇阿爾茨海默病后生存的時間長于男性患者。

　　杜巴爾是加州大學(xué)舊金山分校(UCSF)威爾神經(jīng)科學(xué)研究所的神經(jīng)病學(xué)教授。她與同事希望從性染色體X和Y處獲得關(guān)于上述種種性別差異的解釋。

　　哈佛醫(yī)學(xué)院神經(jīng)病學(xué)副教授蕾切爾·巴克利(Rachel Buckley，未參與相關(guān)工作)表示，有證據(jù)顯示X染色體上的基因可助預(yù)防癡呆，其他基因則會增加認(rèn)知能力下降的風(fēng)險。《自然》新研究揭示了一個可能塑造X染色體影響力的潛在因素。

　　X源于父親還是母親非常關(guān)鍵

　　大多數(shù)情況下，雌性動物體的每個細(xì)胞中都攜帶兩條X染色體，一條來自母親，一條來自父親。但一個細(xì)胞實際上只需一條X染色體就能運轉(zhuǎn)，因此另一條會“沉默”。這意味著，對某位女性個體而言，她的細(xì)胞中總有一條性染色體沉默，沉默X可能來自她父親，也可能來自母親；而對于通常攜帶一條X和一條Y的男性來說，他的X只能從母親那繼承，且在每個細(xì)胞中都活躍。

　　杜巴爾表示：“這讓我們想要深入解析女性在衰老方面的韌性，以及X染色體的多樣性(兼有母系和父系的X)是否有助于提高個體對抗大腦衰老的能力。”

　　杜巴爾與同事對不同年齡的雌性實驗室小鼠開展了實驗。

　　其中一些實驗利用一種遺傳技巧來沉默部分小鼠的全部父系X染色體，而留母系X染色體保持活躍；這些小鼠與其他正常同類形成了對比。

　　杜巴爾指出，研究團隊還確保源自父母雙方的X染色體在遺傳上完全一致。基于此，可以將實驗對象表現(xiàn)出的任何差異都與性染色體差異相關(guān)聯(lián)，而不受基因本身的干擾；觀察者也能精準(zhǔn)確定表觀遺傳學(xué)的差異。

　　實驗表明，年輕的母系X活躍小鼠在認(rèn)知方面與其他同類相似，在迷宮測試中的表現(xiàn)也差不多；但隨著年齡增長，它們的認(rèn)知能力下降比正常鼠更顯著，尤其是空間記憶和工作記憶的衰退。

　　研究團隊想知道這些衰退是否與大腦記憶中心海馬體的變化相關(guān)，于是觀察了年輕和年老小鼠海馬體DNA上的表觀遺傳標(biāo)記。

　　表觀遺傳標(biāo)記會隨年齡增長而變化，而某些變化模式與生物年齡的關(guān)聯(lián)更緊密，生物年齡則是比實際年齡更好反映衰老程度的指標(biāo)。

　　結(jié)果顯示，當(dāng)實際年齡較大時，母系X活躍小鼠的海馬體生物衰老程度比正常小鼠的更高。

　　之后，科學(xué)家又根據(jù)母系或父系X染色體是否活躍，對海馬體神經(jīng)元進(jìn)行分類，以觀察哪些基因被激活。

　　他們發(fā)現(xiàn)，有3種基因在母系X上沉默了——分別是Sash3、Tlr7和Cysltr1——卻在父系X上非常活躍。

　　借助基因編輯工具CRISPR，團隊還探究了：如果在只有母系X的老年小鼠大腦里重新激活這些基因，會有何事發(fā)生。

　　測試結(jié)果告訴他們，小鼠在空間學(xué)習(xí)和記憶方面的表現(xiàn)會因此改善。

　　對人類而言，這意味著什么？

　　有趣的是，上述三種基因于人類而言是負(fù)責(zé)免疫保護工作的，不過它們在神經(jīng)元中的確切作用尚未完全揭示。

　　未來可進(jìn)一步探索這些基因在神經(jīng)元以及其他類型腦細(xì)胞里會做哪些事。目前我們還不清楚父系和母系X染色體是如何以及為何會經(jīng)歷不同的表觀遺傳變化的。

　　另一方面，杜巴爾等人還想調(diào)查這些新發(fā)現(xiàn)之于男性的意義：男性只攜帶母系X染色體，因此理論上，他們的大腦衰老速度應(yīng)當(dāng)更快。我們有理由推測，個體攜帶的母系X越活躍，它對大腦衰老的影響就越明顯，當(dāng)然，這有待證實。

　　當(dāng)前研究成果僅限小鼠，未來需更深入人類腦組織，驗證在嚙齒動物身上成立的結(jié)果是否也對人類成立。

　　巴克利表示，從長遠(yuǎn)來看，此類研究可幫助科學(xué)家了解性別對癡呆風(fēng)險的影響。研究人員若能確定大腦衰老的生物學(xué)驅(qū)動因素，就可以更好地選擇干預(yù)方式，為患者制定治療方案。