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深度剖析WBC在感染預(yù)警中的價(jià)值

撰文：陳列萍

白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）作為臨床廣泛應(yīng)用的感染性指標(biāo)，其動(dòng)態(tài)變化在感染性疾病的診斷與風(fēng)險(xiǎn)分層中具有重要價(jià)值。

經(jīng)典理論認(rèn)為，中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的急性炎癥反應(yīng)通常會(huì)導(dǎo)致WBC升高（>10×109/L），這一現(xiàn)象在革蘭陽(yáng)性菌感染中尤為顯著，本質(zhì)是機(jī)體通過(guò)骨髓動(dòng)員機(jī)制增強(qiáng)防御功能[1]。然而，在某些情況下，如嚴(yán)重感染或膿毒癥時(shí)，WBC不僅不升高，甚至可能顯著下降。

本文通過(guò)一例患者WBC短時(shí)間內(nèi)急劇下降的特殊案例，結(jié)合膿毒癥相關(guān)生物標(biāo)志物的動(dòng)態(tài)變化，探討WBC急劇下降的機(jī)制及其臨床意義，為感染性疾病的早期預(yù)警和診斷提供思路。

案例經(jīng)過(guò)

患者女，57歲。12月15日18點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)語(yǔ)言不清4小時(shí)，呼120出診接回急診科。患者頭顱CT檢查提示：1.考慮左側(cè)頂顳枕葉腦梗死，建議IRI進(jìn)一步檢查；2.左側(cè)額葉軟化灶；3.老年性腦改變。急診科于22點(diǎn)02分?jǐn)M“急性腦梗”收入院。從急診到入院后，患者多次血常規(guī)結(jié)果數(shù)值和變化趨勢(shì)如圖所示。

圖1 患者WBC變化趨勢(shì)

患者WBC結(jié)果

可以看到，12月15日患者入院當(dāng)晚的首次血常規(guī)WBC計(jì)數(shù)（4.5×109/L）與1個(gè)多小時(shí)前的門(mén)急診結(jié)果（36.27×109/L）相差巨大，呈現(xiàn)急劇的WBC下降。

核對(duì)樣本信息后無(wú)誤，樣本狀態(tài)無(wú)異常，且兩樣本性狀看起來(lái)一致。然后對(duì)兩樣本再次進(jìn)行復(fù)查，結(jié)果均分別與它們第一次結(jié)果相符合。排除檢驗(yàn)因素相關(guān)。臨床上，該患者剛收入院，處于昏迷狀態(tài)，但還未使用什么特殊藥物，且確認(rèn)無(wú)采血錯(cuò)誤。

難道是輸液同側(cè)采血，導(dǎo)致血液被稀釋?zhuān)课覀凂R上又否定了該想法，因?yàn)榛颊邇纱窝Ｒ?guī)結(jié)果除了WBC計(jì)數(shù)以外，其他如RBC、MCV、MCH、MCHC結(jié)果基本一致。

圖2 患者門(mén)診血常規(guī)與入院血常規(guī)

對(duì)兩樣本進(jìn)行推片和染色，在高倍鏡下對(duì)涂片進(jìn)行人工鏡檢，兩樣本W(wǎng)BC估值與儀器計(jì)數(shù)的分別一致，涂片高倍鏡視野如圖所示。

圖3 12月15日21:52樣本涂片 高倍鏡視野

圖4 12月15日23:19樣本涂片 高倍鏡視野

是什么原因讓高出正常參考范圍、達(dá)到危急值的WBC結(jié)果在不到2h內(nèi)又降低到參考值下限邊緣，而后又呈現(xiàn)回升至較高狀態(tài)呢？

案例分析

▌WBC附壁

我們?cè)谒阉鱓BC驟然下降的類(lèi)似案例時(shí)，發(fā)現(xiàn)大多案例用WBC附壁理論來(lái)解釋這種驟然降低現(xiàn)象：

患者各種炎癥指標(biāo)異常升高，邊緣池和循環(huán)池之間的動(dòng)態(tài)平衡被打破，使得大量白細(xì)胞轉(zhuǎn)移貼附在微靜脈血管壁（邊緣池），白細(xì)胞發(fā)生了“附壁”現(xiàn)象，導(dǎo)致循環(huán)池的白細(xì)胞假性降低。

在誘因消除或經(jīng)過(guò)治療后，白細(xì)胞數(shù)目出現(xiàn)回升，即貼壁的白細(xì)胞又可以重新以游離形式出現(xiàn)在外周血中，白細(xì)胞在短時(shí)間內(nèi)又上升。 正如本案例中WBC多次檢查結(jié)果的變化，WBC一過(guò)性降低后又慢慢升高，且由于炎癥物質(zhì)的存在，一直處于較高狀態(tài)。

當(dāng)細(xì)菌等病原微生物侵犯機(jī)體時(shí)，受到細(xì)菌產(chǎn)物和感染組織釋放的某些化學(xué)物質(zhì)的趨化作用，白細(xì)胞，尤其是中性粒細(xì)胞需要離開(kāi)血液進(jìn)入組織，以清除病原微生物。中性粒細(xì)胞以變形運(yùn)動(dòng)穿出毛細(xì)血管，聚集到感染部位，以吞噬細(xì)菌清除病原體。在這個(gè)過(guò)程中，中性粒細(xì)胞必須首先使用整合素分子粘附到血管壁上，這就是WBC附壁。

正常微循環(huán)的血流是紅細(xì)胞位于中央的軸流，血漿構(gòu)成邊流，雖然也可見(jiàn)到少量白細(xì)胞附壁滾動(dòng)，但不發(fā)生附壁黏著現(xiàn)象。炎癥反應(yīng)發(fā)生時(shí)，機(jī)體通過(guò)血管內(nèi)皮細(xì)胞與白細(xì)胞的相互作用介導(dǎo)白細(xì)胞募集在炎癥部位，最終白細(xì)胞跨膜遷移到達(dá)炎癥部位發(fā)揮作用。

具體而言，炎癥時(shí)血管擴(kuò)張、血流緩慢，隨著液體的滲出，較小的紅細(xì)胞向血流中心移動(dòng)，而較大的白細(xì)胞則向血管壁移動(dòng)；同時(shí)，內(nèi)皮呈現(xiàn)粘附分子，幫助白細(xì)胞在蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)依賴性粘附相互作用中與血管壁接合[2]。也就是出現(xiàn)了所謂的白細(xì)胞附壁現(xiàn)象，外周血白細(xì)胞從循環(huán)池轉(zhuǎn)到邊緣池，導(dǎo)致血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)算減少。

理論上，WBC附壁造成的一過(guò)性降低好像說(shuō)的通，但僅解釋了一個(gè)現(xiàn)象，我們不滿意于此。

▌感染所致的膿毒癥

相關(guān)研究[3]認(rèn)為，血白細(xì)胞驟降的原因可能與以下因素有關(guān)：1. 細(xì)菌內(nèi)毒素使邊緣池粒細(xì)胞增多，而導(dǎo)致循環(huán)池中粒細(xì)胞減少；2. 可能與內(nèi)毒素抑制骨髓釋放粒細(xì)胞有關(guān)；3. 由于炎癥作用產(chǎn)生的趨化因子吸引血液中白細(xì)胞大量逸出血管壁，趨向于病患局部。

感染性疾病大多伴隨WBC的升高，然而在某些嚴(yán)重感染，尤其是嚴(yán)重的細(xì)菌感染中，患者WBC不但不升高，反而降低[4]。

因此，除了白細(xì)胞附壁的解釋機(jī)制，是否可能因?yàn)榛颊邍?yán)重感染？

我們?cè)谌詣?dòng)血液細(xì)胞分析儀上對(duì)兩份外周血樣本進(jìn)行涂片染色和閱片，發(fā)現(xiàn)兩樣本的中性桿狀粒細(xì)胞均增多，均在20%以上，具體見(jiàn)圖。

圖5 12月15日 21:52樣本

12月15日 23:19樣本

兩樣本中性分葉核、中性桿狀核均已經(jīng)過(guò)人工復(fù)核 左右滑動(dòng)查看更多

而正常外周血中，中性粒細(xì)胞以3葉核為主，占40%-50%，桿狀核與分葉核比值為1:13。顯然，兩份外周血涂片均提示中性粒細(xì)胞處于中重度核左移，提示嚴(yán)重感染。

我們接著查閱患者入院時(shí)的其他感染指標(biāo)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)其降鈣素原PCT為94.16ng/mL、超敏CRP>200mg/L，連續(xù)的檢測(cè)結(jié)果都處于異常升高狀態(tài)，如圖所示。

圖6 患者PCT檢測(cè)水平

患者超敏CRP檢測(cè)水平

而12月16日8:58采集送檢的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)科的12項(xiàng)因子檢測(cè)結(jié)果顯示，該患者IL-6為2750.74pg/mL。

圖7 患者12項(xiàng)因子檢測(cè)結(jié)果

降鈣素原PCT是降鈣素的前體，是目前臨床常用的參考意義較大的重要細(xì)菌感染生物標(biāo)志物，其濃度與感染嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，感染消失后恢復(fù)正常。健康人的PCT值非常低，通常＜0.05ng/mL，當(dāng)細(xì)菌感染時(shí)，PCT生成并釋放入血液循環(huán)，其生成和釋放具有高度特異性。

PCT可以鑒別診斷細(xì)菌感染和病毒感染，多數(shù)專(zhuān)家建議將PCT為0.5ng/mL作為膿毒癥的診斷界值[5]。《感染相關(guān)生物標(biāo)志物臨床意義解讀專(zhuān)家共識(shí)（2017）》認(rèn)為：當(dāng)PCT濃度升至2-10ng/mL時(shí)，很可能為膿毒癥、嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克 。

而IL-6在膿毒癥的早期階段快速升高，其水平的升高提示患者有發(fā)生膿毒癥的高危風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)IL-6>250ng/mL時(shí)，提示可能是膿毒癥。

結(jié)合患者入院時(shí)的血?dú)夥治鋈樗幔╟Lac）升高為9.12；休克早期可表現(xiàn)為血乳酸濃度升高，伴或不伴低血壓狀態(tài)。在Sepsis 3.0，將血乳酸納入膿毒性休克的診斷標(biāo)準(zhǔn)，一些研究把血乳酸濃度升高≥4mmol/L作為早期診斷膿毒性休克的指標(biāo)[6]。

圖8 患者入院時(shí)的血?dú)夥治觯?2月15日 23:19采樣）

各項(xiàng)指標(biāo)都指向了：患者可能合并有膿毒癥。

而入院后患者處于昏迷狀態(tài)，這隱約提示患者可能會(huì)出現(xiàn)膿毒性休克。16日凌晨患者血壓下降到危急值，其電子病歷上出現(xiàn)的搶救記錄也證實(shí)了這種猜測(cè)。

圖9 患者16日凌晨出現(xiàn)休克以及搶救記錄

▌G-菌感染？

無(wú)論是前面提到的“細(xì)菌內(nèi)毒素使邊緣池粒細(xì)胞增多，而導(dǎo)致循環(huán)池中粒細(xì)胞減少”，還是“內(nèi)毒素導(dǎo)致的骨髓抑制釋放粒細(xì)胞”，都跟G-菌相關(guān)。

而根據(jù)資料對(duì)PCT與IL-6的聯(lián)合檢測(cè)結(jié)果解讀，IL-6在G-菌的血流感染中，其升高程度遠(yuǎn)高于G+菌感染組。PCT、IL-6均明顯升高，則G-菌感染的可能性大，若PCT高而IL-6不明顯，則應(yīng)考慮G+菌的可能性大。顯然，患者可能是G-菌引起的膿毒癥。

而患者血培養(yǎng)樣本（12月16日4點(diǎn)采集）在12月17日?qǐng)?bào)陽(yáng)，并且培養(yǎng)出大腸埃希菌。此時(shí)，這個(gè)結(jié)果印證了我們的猜想。

圖10 患者血培養(yǎng)報(bào)告

大腸埃希菌為革蘭陰性菌，其生長(zhǎng)或死亡是由細(xì)胞壁裂解產(chǎn)生的內(nèi)毒素（LPS）導(dǎo)致的。LPS生物學(xué)效應(yīng)廣泛，在極微量的情況下便可引起人體發(fā)熱、白細(xì)胞減少、微循環(huán)障礙、全身炎癥反應(yīng)及多器官功能衰竭等嚴(yán)重不良反應(yīng)[7]。

至此，患者從急診科門(mén)診到入院，不到2h內(nèi)，WBC從高水平急劇下降的原因機(jī)理得以明確，它不僅是簡(jiǎn)單炎癥導(dǎo)致的WBC附壁產(chǎn)生的計(jì)數(shù)降低，更是G-菌血流感染LPS導(dǎo)致的WBC的快速消耗。尤其是中性粒細(xì)胞，它們壽命短，在膿毒癥等嚴(yán)重感染或全身性細(xì)菌感染中，由于宿主防御的大量需求，最終大量消耗和死亡[8]。

賈占軍等學(xué)者研究認(rèn)為，白細(xì)胞水平降低的機(jī)制可能與大腸桿菌、內(nèi)毒素以及炎癥因子等物質(zhì)進(jìn)入血液有關(guān)，這些物質(zhì)能夠激活循環(huán)血中的白細(xì)胞[9]。

而對(duì)于患者WBC又從低水平慢慢回升到高水平，賀又舜等人認(rèn)為，在內(nèi)毒素的作用下，白細(xì)胞會(huì)沿著血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生附壁滾動(dòng)，并從血管中游出，聚集到感染或損傷部位，發(fā)揮其防御功能。

這一過(guò)程導(dǎo)致在攻毒后的第一階段，血液中的白細(xì)胞總數(shù)出現(xiàn)短暫下降。隨后，在攻毒1-2小時(shí)后，內(nèi)毒素與其受體結(jié)合，激活炎癥細(xì)胞內(nèi)的多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。這一系列反應(yīng)使得大量炎癥細(xì)胞被激活，并產(chǎn)生多種炎癥介質(zhì)。這些介質(zhì)不僅進(jìn)一步激活炎癥細(xì)胞，還能促進(jìn)骨髓中的白細(xì)胞釋放入血，從而導(dǎo)致白細(xì)胞總數(shù)在第二階段開(kāi)始上升，并在第三階段回升至較高水平。

在膿毒癥的研究中，有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明：膿毒癥模型大鼠的WBC、PLT整體變化趨勢(shì)可表現(xiàn)為先明顯降低后緩慢回升。這種WBC、PLT的異常變化可能與膿毒癥時(shí)骨髓抑制、細(xì)胞趨化聚集或免疫功能紊亂的發(fā)生有關(guān)。本案例中，患者的WBC和PLT大致也是這個(gè)趨勢(shì)，但由于本案例中患者腦梗合并膿毒癥，在前期的治療使用了替羅非班抗板，會(huì)造成血小板的減少，故PLT的變化與WBC并非一致。

圖11 患者在治療過(guò)程中使用了抗血小板藥物替羅非班

拓展

▌WBC急劇下降是感染性休克的早期預(yù)警指標(biāo)

有研究[12]指出，白細(xì)胞的急劇下降是急性尿源性感染性休克的早期警示信號(hào)。此外，潘剛熙等人 [13] 報(bào)道的尿路結(jié)石合并感染可引發(fā)尿源性膿毒血癥案例中，兩案例的特征均為白細(xì)胞計(jì)數(shù)先急劇下降后上升。

報(bào)道認(rèn)為，尿路感染引發(fā)腎盂腎炎，而結(jié)石梗阻導(dǎo)致腎盂壓力升高，當(dāng)超過(guò)一定閾值時(shí)，細(xì)菌和毒素可迅速擴(kuò)散至淋巴液和血液循環(huán)中，進(jìn)而可能引發(fā)大量?jī)?nèi)源性炎癥因子的產(chǎn)生，觸發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS），從而大量消耗白細(xì)胞，導(dǎo)致其急劇下降。

在本案例中，患者首次尿常規(guī)（16日凌晨4點(diǎn)）干化學(xué)沒(méi)有異常，但是16日下午的B超檢查報(bào)告顯示，患者右腎積水、右輸尿管擴(kuò)張。而患者后續(xù)兩次尿常規(guī)白細(xì)胞和隱血都是陽(yáng)性，提示其伴有泌尿系感染，病理機(jī)制與上述研究和報(bào)道相似。可見(jiàn)，本案例患者在不到2h內(nèi)發(fā)生的WBC急劇下降，預(yù)示了患者發(fā)展為膿毒癥的趨勢(shì)。

圖12 患者床旁B超報(bào)告部分截圖

討論與總結(jié)

WBC易受精神、情緒、運(yùn)動(dòng)和周?chē)h(huán)境等多種因素的影響，其正常范圍值相對(duì)較寬，在疾病的具體診斷中具有一定的局限性[14]。

然而，作為傳統(tǒng)的感染指標(biāo)，WBC的變化與炎癥標(biāo)志物的表達(dá)和生物體感染具有明顯相關(guān)性，在判斷生物體炎癥反應(yīng)的存在和嚴(yán)重程度方面，WBC仍具有重要的臨床價(jià)值。

本案例中，患者WBC在短時(shí)間內(nèi)急劇下降，引發(fā)了醫(yī)護(hù)人員的高度關(guān)注。我們通過(guò)樣本核查、鏡檢驗(yàn)證以及與臨床的溝通，及時(shí)排除了檢測(cè)誤差的可能性，確認(rèn)結(jié)果可靠。

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責(zé)任編輯：舒豪

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