衰老是男性生育能力下降的主要決定因素，通過各種機制表現出來，包括細胞功能障礙、疾病易感性增加和生殖內分泌功能改變。值得注意的是，男性生殖衰老可誘發類似更年期或遲發性性腺機能減退的癥狀。

盡管組織學研究注意到人類、非人類靈長類動物、小鼠和果蠅的衰老相關睪丸變化，但隨著個體年齡的增長，人類睪丸細胞類型如何對衰老做出反應仍不確定。

2025年3月3日，來自中國科學院動物研究所的郭靖濤團隊在Nature Aging雜志發表題為“Single-cell transcriptomic atlas of the human testis across the reproductive lifespan”的文章。

該研究在21-69歲的35個個體的睪丸細胞中生成了214，369個單細胞轉錄組的數據集，發現兩波與衰老相關的變化：第一波發生在30多歲供體的腎小管周細胞，以基底膜厚度增加為標志，表明了衰老的啟動狀態。

第二波發生在50多歲時，睪丸細胞出現功能性變化，包括間質細胞中類固醇代謝和巨噬細胞中免疫反應的改變。進一步分析發現隨著年齡的增長，特別是45歲以后，體重指數對生精能力有顯著影響。

研究人員從年齡在21-69歲的男性尸體器官捐獻者中收集了35個具有一致轉錄活性的人類睪丸組織并進行單細胞測序，分析了214，369個細胞，每個細胞平均有2318個基因。隨后，將體細胞和生殖細胞分為14個亞聚類，包括未分化的精原細胞，分化精原細胞，早期初級精母細胞，初級精母細胞晚期，圓形精子細胞，延長精子細胞、支持細胞，睪丸小管周細胞，睪丸間質細胞、平滑肌細胞，內皮細胞，巨噬細胞，淋巴細胞和B細胞，構建了一個跨越男性生殖壽命的全面健康的人類睪丸圖譜。

進一步研究發現，在不同的睪丸體細胞類型中存在免疫反應相關基因，這表明這些基因可能影響睪丸衰老時鐘中年齡預測的準確性，并可能作為預測男性生育力年齡相關下降的標記。

為了了解體細胞如何應對衰老，研究人員進行了差異基因表達分析，發現從20多歲的個體到隨后幾十年到60多歲的個體有更多的差異表達基因(deg） ，這種比較揭示了每種體細胞類型中基因表達的年齡相關變化的顯著相似性。

GO分析發現免疫反應途徑中DEGs顯著上調，而顯著下調的DEGs主要與細胞特異性途徑相關，包括胰島素反應、Notch信號、傷口愈合、凋亡過程和缺氧反應，這些發現強調了衰老過程中基因表達變化的一致模式。

接下來，通過對不同年齡組的deg進行定量分析，發現與20多歲的供體相比，30多歲的供體樣本中睪丸小管周細胞的deg數量最多，而50多歲的供體樣本中支持細胞、間質細胞、內皮細胞和巨噬細胞的deg數量顯著增加。

睪丸體細胞類型的變異系數分析顯示了顯著的年齡相關差異，大多數細胞類型在50多歲的個體中表現出明顯的變化，除了睪丸小管周細胞在30多歲的個體中表現出主要變化，這可能導致睪丸衰老過程中后期的細胞功能障礙。

對不同供體的未分化精原細胞數量的初步分析顯示，隨著年齡的增長，未分化精原細胞數量顯著減少。定量和統計分析顯示，精原細胞的數量在供體30多歲時增加，在50多歲時減少，表明精原細胞的數量發生了顯著的年齡相關變化。

身體質量指數和生活方式因素在睪丸功能中具有重要作用。為了闡明身體質量指數和生育力之間的相關性及其與年齡的相互作用，研究人員分析了捐獻者的體質情況，發現身體質量指數水平較高的供體表現出精子細胞數量減少，盡管仍然能夠生育后代，但可能會導致低生育力。

總之，該研究闡明了睪丸衰老過程中的分子變化及其與體重指數的關系，為未來的研究提供了基礎，并提供了潛在的診斷標記和治療靶點。

參考文獻：

https://www.nature.com/articles/s43587-025-00824-2