3月7日，東南大學生命健康高等研究院執(zhí)行院長、東南大學附屬中大醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科柴人杰教授，美國工程院院士加州大學歐文分校曾凡鋼教授、山東省第二人民醫(yī)院徐磊教授、北京理工大學齊潔玉副教授聯(lián)合在國際頂級醫(yī)學期刊《柳葉刀》（The Lancet，影響因子：98.4）在線發(fā)表題為《OTOF-Related Gene Therapy: A New Way but a Long Road Ahead》的學術通訊，首次報道了全球首例成年DFNB9患者（23.9歲）的臨床治療結果，擴展了該療法的可受益人群年齡范圍，同時總結了針對OTOF基因突變導致遺傳性耳聾（DFNB9）的基因治療臨床進展，并深入探討了其技術挑戰(zhàn)與未來方向。據(jù)悉，這是東南大學附屬中大醫(yī)院首次以第一單位和最后通訊單位在Lancet正刊發(fā)表論文。

OTOF基因突變是導致常染色體隱性遺傳性耳聾9型（DFNB9）的核心病因，患者因內(nèi)耳毛細胞突觸囊泡功能缺陷而喪失聽力。人工耳蝸是重度DFNB9患者的主要治療方法，雖能部分恢復聽覺，但存在音質(zhì)失真、噪聲環(huán)境識別困難等局限。OTOF基因療法則直擊疾病根源——通過腺相關病毒（AAV）載體將功能性OTOF基因精準遞送至耳蝸內(nèi)毛細胞，修復突觸傳遞功能。2023年6月，柴人杰教授團隊發(fā)表了全球首篇DFNB9基因治療臨床前小動物有效性和大動物安全性的研究論文（Adv Sci (Weinh)，2023）。2024年1月8日，柴人杰團隊發(fā)表了全球首篇DFNB9基因治療臨床研究論文（Adv Sci (Weinh)，2024），報道了2例兒童患者的臨床治療結果，其中一例5歲患兒接受單側耳基因治療，一例8歲患兒雙側耳基因治療的臨床數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示AAV-OTOF的單次治療即可實現(xiàn)兒童接近生理水平的聽力恢復，標志著遺傳性聽力障礙治療從"人工代償"邁向"根源修復"的關鍵一步，為全球DFNB9耳聾患者帶來重獲自然聽覺的曙光。接著兩周后的1月24日，舒易來教授團隊聯(lián)合柴人杰教授團隊合作在Lancet上報道了6例幼兒（1-6.2歲）單側耳基因治療的臨床數(shù)據(jù)。目前，柴人杰團隊DFNB9基因治療的IIT臨床研究已經(jīng)全部完成，研究覆蓋了年齡從1.5歲到23.9歲，從單側耳基因治療到雙側耳基因治療，從雜合突變到純和突變的11例患者。2025年3月7日，柴人杰教授團隊與合作者在Lancet在線發(fā)表題為《OTOF-Related Gene Therapy: A New Way but a Long Road》的學術通訊，首次報道了OTOF基因治療能夠顯著恢復一名23.9歲成年患者的聽力，并系統(tǒng)總結了針對OTOF基因突變導致遺傳性耳聾的基因治療臨床進展，深入探討了其技術挑戰(zhàn)與未來方向。

柴人杰教授團隊的臨床研究重點關注了年齡與療效關系。通常，幼年個體因神經(jīng)可塑性更強，治療效果通常更優(yōu)。該團隊在臨床試驗中首次納入了全球首例成年患者，一名23.9歲青少年患者術后聽力亦顯著改善至正常談話水平（Click-ABR閾值從術前>100 dB降至40 dB），表明成人患者同樣能夠從該療法中受益，提示成年耳蝸仍具備可塑性。該團隊探索了嬰幼兒至成人不同年齡段的最佳干預時機和干預效果，不僅為擴大適應人群提供關鍵證據(jù)，同時也為了解聽覺發(fā)育與治療效果之間的年齡相關相互作用提供了新的視角。

OTOF基因突變是盡管前景光明，該團隊強調(diào)OTOF基因治療仍面臨多重挑戰(zhàn)。首先是大基因遞送難題。OTOF基因長度超出單AAV載體容量，需依賴雙載體系統(tǒng)，可能會帶來基因表達和整合不一致的風險，需要通過優(yōu)化載體比例與注射技術，確保基因片段在體內(nèi)高效重組；此外，免疫反應與內(nèi)耳結構復雜性對精準給藥提出高要求。另外，需要進行追蹤治療后安全性和有效性的長期縱向研究，以建立OTOF基因治療長期隨訪數(shù)據(jù)庫。

從實驗室到臨床，OTOF基因治療正逐步改寫遺傳性耳聾無藥可醫(yī)的歷史。雖然仍處于探索階段，但其潛力巨大，終將為患者叩響“寂靜世界”外的聲音之門。（編輯劉敏校對王倩 編審程守勤）