來源丨21新健康（Healthnews21）原創(chuàng)作品

作者/季媛媛

編輯/張偉賢

恒瑞醫(yī)藥“雙艾”組合進(jìn)軍FDA再度延遲了。

近日，恒瑞醫(yī)藥發(fā)布公告，該公司收到美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）關(guān)于卡瑞利珠單抗聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼用于不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌患者一線治療的生物制品許可申請（BLA）的完整回復(fù)信（Complete Response Letter ）。

回復(fù)信中，F(xiàn)DA表示相關(guān)生產(chǎn)場地檢查需進(jìn)一步提交答復(fù)，但FDA并未在回復(fù)信中說明具體原因。

（圖片來源：恒瑞醫(yī)藥官方公告）

完整回復(fù)信是業(yè)內(nèi)通常所說的CRL，FDA會在CRL中說明可能存有的缺陷和風(fēng)險，如果申請人能在規(guī)定時間內(nèi)完成更改，CRL實際上并不影響最終批準(zhǔn)。

對此，有券商醫(yī)藥行業(yè)分析師對21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道記者表示，恒瑞醫(yī)藥此次收到FDA的完整回復(fù)信（CRL）是其創(chuàng)新藥出海進(jìn)程中的階段性反饋，而非“一票否決”。從內(nèi)容看，F(xiàn)DA未對卡瑞利珠單抗聯(lián)合療法的臨床數(shù)據(jù)提出質(zhì)疑，核心問題聚焦于生產(chǎn)場地檢查的補(bǔ)充答復(fù)，這屬于技術(shù)性要求而非實質(zhì)性安全性風(fēng)險。

“參考?xì)v史案例，百濟(jì)神州澤布替尼、君實生物特瑞普利單抗在美申報時也曾經(jīng)歷CRL，最終通過補(bǔ)充資料或現(xiàn)場核查后獲批。”該分析師認(rèn)為，此次事件反映出本土藥企出海需跨越的“雙重門檻”：一是臨床價值的全球認(rèn)可，二是供應(yīng)鏈與生產(chǎn)體系符合國際標(biāo)準(zhǔn)。

“雙艾”組合緣何延期在美上市？

2024年5月，恒瑞第一次收到該上市申請的完整回復(fù)信，F(xiàn)DA在回復(fù)信中表示，由于生產(chǎn)場地檢查缺陷和部分國家的旅行限制導(dǎo)致無法全部完成該項目必需的生物學(xué)研究監(jiān)測計劃(BIMO)臨床檢查，該申請無法在規(guī)定審查時間內(nèi)得到批準(zhǔn)。

同年10月，恒瑞醫(yī)藥表示已重新向FDA提交卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼肝癌一線治療適應(yīng)癥上市申請并獲受理。

對于此次再次收到完整回復(fù)信，恒瑞醫(yī)藥表示，相關(guān)生產(chǎn)場地在2025年1月再次接受FDA檢查，F(xiàn)DA核實去年發(fā)出CRL的檢查中發(fā)現(xiàn)的問題都已經(jīng)整改完畢，僅提出了3個新的改進(jìn)要求，公司在規(guī)定時間內(nèi)已對相關(guān)問題進(jìn)行了積極回復(fù)，并一直與FDA保持密切溝通。“公司將在確認(rèn)具體原因后盡快采取措施并重新提交申請，以期能夠獲得批準(zhǔn)。”

此次，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼肝癌一線治療適應(yīng)癥再次延期在美上市，被認(rèn)為對全球肝癌患者而言是一件頗為遺憾的事。

據(jù)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道記者了解，此次上市申請是基于一項國際多中心III期臨床研究（CARES-310研究）的積極結(jié)果，基于該研究結(jié)果，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼已在2023年獲得國家藥監(jiān)局（NMPA)批準(zhǔn)用于不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌患者的一線治療。在獲批的不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌治療方案中，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼成為迄今為止獲得最長中位總生存期（mOS）研究數(shù)據(jù)的治療方案。

2023年7月，該研究期中數(shù)據(jù)重磅發(fā)表于《柳葉刀》主刊（The Lancet，IF：168.9）。2024年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會報告了繼續(xù)隨訪16個月后的最終分析（FA）的更新數(shù)據(jù)，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼一線治療晚期肝癌中位OS達(dá)到23.8個月，患者生存獲益再創(chuàng)新高。

目前，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼已獲國家衛(wèi)生健康委發(fā)布的《原發(fā)性肝癌診療指南（2024版）》（證據(jù)等級1，推薦A）和中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）發(fā)布的《原發(fā)性肝癌診療指南2024》（1A類證據(jù)，I級推薦）推薦用于晚期肝細(xì)胞癌人群的一線治療。

2025年，該治療方案又獲全球最具影響力和國際權(quán)威性的肝細(xì)胞癌診療規(guī)范性 指南之一《ESMO臨床實踐診療指南：肝細(xì)胞癌診斷、治療、隨訪》的推薦用于晚期肝癌人群的一線治療。

如何走穩(wěn)創(chuàng)新藥“出海”路徑？

盡管短期可能延遲上市節(jié)奏，但若順利補(bǔ)足材料，“雙艾”組合仍有望在美獲批，推動中國創(chuàng)新藥從“跟隨創(chuàng)新”向“全球同步”進(jìn)階的關(guān)鍵突破。

前述分析師指出，F(xiàn)DA對恒瑞的CRL進(jìn)一步凸顯中國藥企出海的深層挑戰(zhàn)——國際化不僅是臨床數(shù)據(jù)的比拼，更是從研發(fā)、生產(chǎn)到商業(yè)化的全鏈條能力驗證。

事實上，近年來，F(xiàn)DA對海外生產(chǎn)基地的審查顯著趨嚴(yán)，2023年印度Biocon、中國某CRO企業(yè)均因生產(chǎn)合規(guī)問題被發(fā)出警告信。

“恒瑞此次的補(bǔ)充要求或涉及廠房動態(tài)生產(chǎn)數(shù)據(jù)、質(zhì)量體系文件等細(xì)節(jié)，這要求企業(yè)必須建立與ICH標(biāo)準(zhǔn)接軌的GMP管理體系。”上述分析師指出。

值得關(guān)注的是，國內(nèi)頭部藥企已加速布局：百濟(jì)神州通過自建北美生產(chǎn)基地規(guī)避供應(yīng)鏈風(fēng)險，信達(dá)生物與禮來合作利用跨國藥企的合規(guī)經(jīng)驗加速走穩(wěn)“出海”路徑。而“出海”的成功實踐也為企業(yè)帶來了可觀的收益。

以百濟(jì)神州為例，財報顯示，百濟(jì)神州2024年在全球市場持續(xù)展示出強(qiáng)勁的增長勢頭，全年總收入達(dá)38億美元，同比增長55%。產(chǎn)品收入成為推動營收增長的主要動力。其中，PD-1抗體百澤安?（替雷利珠單抗）銷售穩(wěn)健增長，2024全年銷售額為6.21億美元，同比增長16%。

在海外市場，百濟(jì)神州在2024年10月初高調(diào)宣布，其PD-1抗癌藥物替雷利珠單抗在獲得FDA批準(zhǔn)六個多月后，終于在美國正式上市。替雷利珠單抗在美國市場的定價，竟是國內(nèi)價格的20余倍之多。替雷利珠單抗在中國國內(nèi)上市之初的價格為10688元人民幣/100mg；公開信息顯示，經(jīng)過醫(yī)保談判后，其現(xiàn)價調(diào)整為1253.53元人民幣/支，醫(yī)保支付后僅需約376元人民幣/支。其海外市場的表現(xiàn)也為創(chuàng)新藥“出海”提供了較好的參考方向。

長期來看，中國創(chuàng)新藥出海已從“借船出海”轉(zhuǎn)向“造船出海”，監(jiān)管磨合期的陣痛不可避免，但本土頭部企業(yè)通過自建國際臨床團(tuán)隊、參與全球多中心試驗、布局海外產(chǎn)能，正逐步構(gòu)建差異化競爭力。

隨著PD-(L)1、ADC、雙抗等靶點布局的全球化推進(jìn)，中國創(chuàng)新藥企在國際市場的份額有望從當(dāng)前不足1%向5%-10%攀升，恒瑞等龍頭企業(yè)的階段性調(diào)整或?qū)槠浜罄m(xù)管線國際化積累關(guān)鍵經(jīng)驗。

圖片/21圖庫

排版/許秋蓮

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