肉毒素的歷史

肉毒素（英文縮寫為BTX或BoNT）實際上是由革蘭氏陽性厭氧菌肉毒梭菌產生的一種毒素。

肉毒桿菌中毒一詞源自拉丁語“botulus”（意為香腸），德國醫生和詩人賈斯汀·克納（Justinus Kerner）（1786-1862）首先提出了肉毒桿菌毒素（BoNTs）用于治療的想法，稱之為“香腸毒藥”。

1895年左右，根特大學的細菌學家Emile Pierre-Marie van Ermengem 成功分離出產生肉毒素的細菌。

隨后對肉毒素的分離和研究逐漸增多，對其機制的理解更加深入。

但是直到1973年，眼科醫生Alan B. Scott 博士在猴子實驗中使用了 BoNT-A，后來在1980年將其用于人類治療斜視。

BoNT-A，品牌名為BOTOX?，于1989年12月被FDA首次批準，適應癥為治療12歲以下患者的斜視、眼瞼痙攣和偏側面痙攣等疾病。

肉毒素的結構和作用機制

肉毒素有8種不同的血清型分別用字母BoNT-A、BoNT-B、BoNT-C、BoNT-D、BoNT-E、BoNT-F、BoNT-G和BoNT-X表示。

他們的蛋白結構由一條重鏈和一條輕鏈（L，50kDa；H，100kDa）組成，它們通過二硫鍵連接，

其中重鏈包含一個結合和一個易位結構域。

肉毒素的毒性作用從與神經元表面的特定受體結合開始。

肉毒素利用雙受體系統：首先與神經節苷脂結合，神經節苷脂是一類在神經元膜上發現的鞘糖脂，這有助于它們附著在神經元表面；然后它們與突觸小泡膜上的蛋白質受體（如突觸結合蛋白或SV2）結合。

這種雙重結合確保毒素牢固地錨定在神經元上。

和神經元結合后，肉毒素通過受體介導的內吞作用內化，在內體的酸性環境中，重鏈發生構象變化，輕鏈易位到神經元胞質中。

進入胞質后，輕鏈（一種鋅依賴性蛋白酶）會裂解特定的SNARE蛋白。SNARE蛋白對突觸小泡與質膜的融合至關重要，是神經遞質釋所必需的過程。

肉毒素裂解SNARE蛋白阻止了突觸小泡與突觸前膜的融合，導致神經遞質釋放受到抑制和肌肉麻痹。

肉毒素是自然界中最有效的毒素（在小鼠中，A型內毒素的LD50 = 1 ng/Kg），毒性是氰化氫和沙林的1000億倍。

不同血清型肉毒素的作用持續時間不同。BoNT-A 以其較長的作用持續時間而聞名，通常持續數月，相比之下，BoNT-E 通常持續時間較短，這可能是由于神經元內降解更快或結合穩定性較差。

肉毒素的臨床使用

肉毒素的神經毒性在正常生理狀態的毒性很強，但是其對神經系統的放松作用，在病理狀態下，通過合理的使用，可以在臨床用在很多領域。

FDA已經批準了4款肉毒素相關的產品。不過，目前獲批用于臨床的只有A型和B型肉毒素。

這些肉毒素類藥物的主要臨床藥理機制是通過防止膽堿能連接處乙酰膽堿釋放，從而有效治療和管理以肌肉和腺體過度活躍為特征的許多病癥。這包括：

眼科：如前文所述，1989年，FDA批準肉毒素用于治療12歲以下患者的斜視、眼瞼痙攣和偏側面肌痙攣。

此后，在眼科中的作用已擴展到治療其他幾種疾病，包括甲狀腺疾病引起的眼瞼回縮、眼瞼張開失用癥、瞼內翻、暴露性角膜病、淚腺分泌過多和慢性干眼癥。

神經：肉毒素可以用于治療運動障礙和疼痛狀況。2000年，FDA批準將其用于治療16歲及以上患者的頸部肌張力障礙。2010年批準肉毒素用于預防患有慢性偏頭痛的成年人的頭痛。

醫美：2002年，肉毒素被FDA批準用于美容用途，不過僅獲批準用于眉間紋、側眥線和前額紋。不過在實際操作中，很多超說明書應用，包括用于眉毛凹陷、鼻梁紋、口周皺紋和唇溝褶皺等。

泌尿外科：肉毒素還被批準用于治療難治性膀胱過度活動癥（OAB）和間質性膀胱炎/膀胱疼痛綜合征 （IC/BPS）。

通過減輕膀胱疼痛、頻率和尿急，來實現疾病的緩解。臨床研究表明，在注射肉毒素后（尤其是重復注射后）膀胱容量和生活質量得到改善。

其它：2004年，被FDA批準用于治療局部難治性的嚴重原發性腋窩多汗癥。在骨科疼痛、胃腸道、自免疾病中，內毒素的治療潛力也非常大，可能會有更多的適應癥被批準。