PREFACE

前言

在免疫學(xué)領(lǐng)域，B7家族作為最有前景的靶點(diǎn)，一直是研究的焦點(diǎn)。

陳列平教授在1999年首次發(fā)現(xiàn)B7H1（PD-L1），揭示其在腫瘤免疫逃逸中的關(guān)鍵作用，為后續(xù)靶向PD-(L)1的藥物開(kāi)發(fā)奠定了重要基礎(chǔ)。

目前最火熱的是B7H3和B7H4，兩者廣泛表達(dá)于多種類(lèi)型腫瘤中，在調(diào)節(jié)腫瘤免疫反應(yīng)中具有關(guān)鍵作用，在研療法覆蓋單抗、ADC、CAR-T等多種技術(shù)路線(xiàn)，有望在腫瘤免疫治療中展現(xiàn)出獨(dú)特價(jià)值。

在B7H3、B7H4引領(lǐng)的新研發(fā)浪潮中，同家族成員B7H7也逐漸進(jìn)入研發(fā)人員的視野。

目前靶向B7H7的藥物開(kāi)發(fā)仍然處于起步階段，僅有3款藥物處于臨床階段，其中一款來(lái)自和鉑醫(yī)藥，另一款來(lái)自NextPoint Therapeutics。

值得注意的是，作為新靶點(diǎn)的探索者，NextPoint Therapeutics的策略是all-in B7H7，開(kāi)發(fā)了靶向B7H7和抑制性受體KIR3DL3的單抗，以及TCE和ADC，并且獲得了諸多明星投資機(jī)構(gòu)的支持，B輪融資累計(jì)金額已超1.2億美元。

01

B7H7靶點(diǎn)概述

B7H7，又稱(chēng)HHLA2，是一種由位于染色體3q13.13的HHLA2基因編碼的I型跨膜蛋白，由414個(gè)氨基酸組成，分子結(jié)構(gòu)包含N端信號(hào)肽、由串聯(lián)的IgV-IgC-IgV結(jié)構(gòu)組成的胞外域、跨膜區(qū)以及含有49個(gè)氨基酸的胞質(zhì)尾部。

B7H7通過(guò)胞外域的IgV結(jié)構(gòu)域與兩類(lèi)功能相反的受體結(jié)合，具有雙重免疫功能，一是可以通過(guò)與腫瘤微環(huán)境（TME）中初始免疫細(xì)胞上表達(dá)的免疫刺激性受體TMIGD2結(jié)合增強(qiáng)免疫反應(yīng)，二是可以通過(guò)與T細(xì)胞和NK細(xì)胞表面免疫抑制型受體KIR3DL3結(jié)合來(lái)抑制免疫反應(yīng)。

與B7H3、B7H4一樣，B7H7同樣廣泛表達(dá)于多種類(lèi)型腫瘤中，包括甲狀腺癌、卵巢癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌、腎癌和胃癌等，并且B7H7在腫瘤中的表達(dá)水平與腫瘤轉(zhuǎn)移、以及病人的存活時(shí)間有很強(qiáng)的相關(guān)性——表達(dá)水平高通常伴隨著腫瘤轉(zhuǎn)移增加和病人生存時(shí)間變短。

此外也有研究表明，在PD-L1低表達(dá)的腫瘤細(xì)胞上對(duì)應(yīng)的B7H7表達(dá)相對(duì)更高，因此對(duì)于PD-L1無(wú)效或耐藥患者，有望通過(guò)阻斷B7H7，恢復(fù)免疫細(xì)胞對(duì)這類(lèi)腫瘤的殺傷作用，另外也有望與PD-(L)1聯(lián)用加強(qiáng)療效。

目前針對(duì)B7H7的臨床研究與探索仍然處于早期階段，但B7家族靶點(diǎn)的成功經(jīng)驗(yàn)表明，B7H7的臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值值得期待。

02

ADC、TCE潛力靶點(diǎn)

B7H7在多種腫瘤中高表達(dá)，在正常組織中則表達(dá)有限，這使得B7H7成為了ADC、TCE的潛力靶點(diǎn)。

在近期召開(kāi)的2025 AACR上，NextPoint Therapeutics展示了兩款處于臨床前階段的靶向B7H7的藥物NPX125和NPX372。

NPX125是一款靶向B7H7的ADC新藥，通過(guò)NextPoint專(zhuān)有的Linker技術(shù)構(gòu)建，有效載荷是TOP1i，DAR值為8，預(yù)計(jì)在2026年中提交IND申請(qǐng)。

根據(jù)NextPoint公布的臨床前數(shù)據(jù)顯示，NPX125在多種腫瘤類(lèi)型及不同B7-H7表達(dá)水平下均可以實(shí)現(xiàn)顯著的腫瘤消退，初步證明了B7H7 ADC的潛力。

NPX372是一款靶向B7H3/CD3的TCE，臨床前數(shù)據(jù)顯示，NPX372可以在不同劑量下誘導(dǎo)NHP中的T細(xì)胞活化，展現(xiàn)出了強(qiáng)大的抗腫瘤活性，并且未觀察到CRS。

目前NextPoint靶向B7H7的ADC和TCE仍然處于早期階段，期待兩款創(chuàng)新療法盡快進(jìn)入臨床階段。

03

在研療法——

和鉑、NextPoint同臺(tái)競(jìng)爭(zhēng)

整體來(lái)看，目前靶向B7H7的競(jìng)爭(zhēng)十分緩和。

根據(jù)智慧芽數(shù)據(jù)庫(kù)以及公開(kāi)資料顯示，除了NextPoint展示的兩款臨床前管線(xiàn)外，處于臨床階段的管線(xiàn)僅有兩款，分別是來(lái)自和鉑醫(yī)藥的HBM1020，以及NextPoint的NPX887。

此外，針對(duì)B7H7信號(hào)通路，NextPoint還有一款靶向B7H7抑制性受體KIR3DL3的NPX267處于臨床階段。

| 和鉑醫(yī)藥-HBM1020

HBM1020基于和鉑醫(yī)藥H2L2 Harbour Mice?平臺(tái)開(kāi)發(fā)，IND申請(qǐng)?jiān)?023年初獲得FDA批準(zhǔn)，隨后啟動(dòng)了1期臨床研究，是首款進(jìn)入臨床階段的B7H7單抗。

在2024 ESMO大會(huì)上，和鉑醫(yī)藥公布了HBM1020的最新臨床數(shù)據(jù)——有效性方面，在15名接受治療的實(shí)體瘤患者中，7名患者達(dá)到SD，其中2名患者觀察到腫瘤縮小，縮小比例分別為11%和25%，另外安全性良好。

| NextPoint-NPX887和NPX267

NPX887是一款靶向B7H7的單抗，IND申請(qǐng)?jiān)?023年末獲得FDA批準(zhǔn)，隨后啟動(dòng)了臨床1期研究，并在2024年2月完成了首例患者給藥。

NPX267是一款靶向KIR3DL3的單抗，臨床前研究表明，NPX267通過(guò)KIR3DL3阻斷B7H7與NK細(xì)胞和T細(xì)胞的結(jié)合，從而增強(qiáng)NK細(xì)胞和原代NK細(xì)胞對(duì)B7H7陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。

目前NPX267處于治療B7H7陽(yáng)性實(shí)體瘤患者（包括EGFR突變非小細(xì)胞肺癌）的臨床1期研究中。

總體而言，B7H7在B7家族中是一個(gè)較新的治療靶點(diǎn)，涉及B7H7–KIR3DL3與B7H7–TMIGD2兩條不同的信號(hào)通路，臨床價(jià)值需要更多研究數(shù)據(jù)來(lái)驗(yàn)證。

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