2025年5月7日，BMJ發(fā)表了關(guān)于“急性缺血性卒中治療進(jìn)展”的最新綜述，包括：靜脈溶栓治療、機(jī)械取栓治療、血壓管理等進(jìn)展。

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靜脈溶栓治療

具有里程碑意義的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（NINDS，n=624）證實(shí)，阿替普酶（組織型纖溶酶原激活劑，tPA）作為急性卒中治療藥物可改善患者3個(gè)月時(shí)臨床結(jié)局（39% vs. 26%，OR=1.7，95%CI 1.1-2.6）[1]。2014年對(duì)9項(xiàng)早期阿替普酶試驗(yàn)的Meta分析進(jìn)一步驗(yàn)證：若在最后已知正常時(shí)間（LKW）后4.5小時(shí)內(nèi)給藥，靜脈溶栓能帶來(lái)獲益（35.3% vs. 30.1%，OR=1.26，95%CI 1.05-1.51）[2]。

基于上述證據(jù)，靜脈溶栓成為卒中發(fā)作4.5小時(shí)內(nèi)指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[3,4]。此后研發(fā)的替奈普酶因具有更高纖維蛋白特異性、更長(zhǎng)半衰期及更低出血風(fēng)險(xiǎn)，已在多家卒中中心取代tPA。然而，靜脈溶栓的適用邊界仍在持續(xù)拓展。

發(fā)病時(shí)間不明的患者

2018年一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（WAKE-UP研究，n=503）表明，針對(duì)發(fā)病時(shí)間不明的卒中患者，通過(guò)DWI-FLAIR不匹配（提示卒中可能發(fā)生在4.5小時(shí)內(nèi)）來(lái)篩選接受靜脈溶栓治療，溶栓組的90天功能結(jié)局優(yōu)于安慰劑組（53.3% vs. 41.8%，OR=1.61，95%CI 1.09-2.36）[5]。

然而，2020年日本一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（THAWS研究，n=131）對(duì)此提出質(zhì)疑：盡管DWI-FLAIR不匹配的卒中患者接受阿替普酶治療的安全性良好，但與安慰劑組相比，90天功能結(jié)局無(wú)顯著差異（47.1% vs. 48.3%，RR=0.97，95%CI 0.68-1.41）[6]。

2023年另一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（TWIST研究，n=578）嘗試僅通過(guò)CT平掃篩選醒后缺血性卒中患者在醒后4.5 h內(nèi)靜脈給予替奈普酶溶栓治療，結(jié)果同樣顯示：雖然替奈普酶治療組安全性良好，但90天功能結(jié)局與安慰劑組無(wú)差異（OR=1.18，95%CI 0.88-1.58）[7]。

延長(zhǎng)治療時(shí)間窗是否有益？

靜脈溶栓在4.5小時(shí)的時(shí)間窗外的潛在獲益，最早由2012年IST-3研究提出[8]。2019年EXTEND試驗(yàn)（n=225）采用CT灌注標(biāo)準(zhǔn)（半暗帶/核心梗死區(qū)體積比>1.2、絕對(duì)差值>10 mL且核心梗死<70 mL）篩選發(fā)病9小時(shí)內(nèi)的溶栓候選者，結(jié)果顯示：雖然靜脈溶栓組90天良好功能結(jié)局率較安慰劑組略有改善（35.4% vs. 29.5%，RR=1.44，95%CI 1.01-2.06），但腦出血風(fēng)險(xiǎn)增加（6.2% vs. 0.9%，7.22，0.97-53.5）[9]。

同年一項(xiàng)納入EPITHET、EXTEND和ECASS 4-EXTEND研究的Meta分析（n=414）進(jìn)一步證實(shí)：經(jīng)嚴(yán)格篩選的4.5-9小時(shí)時(shí)間窗的患者接受靜脈溶栓治療可改善90天功能結(jié)局（36% vs. 29%，合并OR=1.86，95%CI 1.15-2.99）[10]。

2024年TIMELESS試驗(yàn)（n=458）表明，對(duì)于灌注成像顯示小核心梗死區(qū)與大半暗帶的患者，替奈普酶在發(fā)病24小時(shí)內(nèi)給藥雖無(wú)安全性問(wèn)題，但90天改良Rankin量表（mRS）中位數(shù)評(píng)分與安慰劑組無(wú)差異（3分 vs. 3分，OR=1.13，95%CI 0.82-1.57）[11]。該結(jié)果可能受多數(shù)患者同時(shí)接受取栓治療的影響。

TRACE-III試驗(yàn)（n=516）發(fā)現(xiàn)在無(wú)法進(jìn)行取栓治療的情況下，4.5-24小時(shí)時(shí)間窗內(nèi)使用替奈普酶可改善90天功能結(jié)局（33.0% vs. 24.2%，RR=1.37，95%CI 1.04-1.81），且死亡率或癥狀性腦出血發(fā)生率無(wú)差異[12]。

新型溶栓藥物的研究進(jìn)展

除阿替普酶和替奈普酶外，其他溶栓藥物的研究仍在持續(xù)（表1）。2015年DIAS-3試驗(yàn)（n=492）對(duì)比了去氨普酶（一種纖維蛋白特異性高于阿替普酶的藥物）與安慰劑對(duì)發(fā)病3-9小時(shí)內(nèi)主要顱內(nèi)動(dòng)脈閉塞或重度狹窄所致卒中患者的療效。結(jié)果顯示，盡管去氨普酶的安全性良好，但兩組的90天良好臨床結(jié)局無(wú)差異（51% vs. 50%，OR=1.20，95%CI 0.79-1.81）[13]。

非免疫原性葡激酶在心肌梗死患者中較阿替普酶和替奈普酶顯示出更高再灌注率及更低出血并發(fā)癥。2021年一項(xiàng)非劣效性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)納入385例發(fā)病4.5小時(shí)內(nèi)的卒中患者，將其與阿替普酶對(duì)比，結(jié)果顯示：兩組在死亡率和出血并發(fā)癥方面無(wú)差異，良好結(jié)局率差異為9.5%（95%CI -1.7 to 20.7）。由于95%CI下限未達(dá)到預(yù)設(shè)的16%非劣效界值，未能滿足非劣效性標(biāo)準(zhǔn)[14]。

表1. 不同靜脈溶栓藥物的給藥方案及相比阿替普酶的優(yōu)勢(shì)

2023年開(kāi)展的PROST非劣效性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，納入663例發(fā)病4.5小時(shí)內(nèi)的卒中患者，將重組人尿激酶原與阿替普酶進(jìn)行了對(duì)比。結(jié)果顯示：兩組在90天時(shí)獲得良好功能結(jié)局的比例分別為65.2%和64.3%（風(fēng)險(xiǎn)差0.89，95%CI -6.52 to 8.29），達(dá)到非劣效性標(biāo)準(zhǔn)。兩組癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率相似，但重組人尿激酶原組的系統(tǒng)性出血更少[15]。

2024年RAISE非劣效性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)在1412例發(fā)病4.5小時(shí)內(nèi)卒中患者中對(duì)比了瑞替普酶與阿替普酶的療效。90天良好功能結(jié)局率分別為79.5%和70.4%（95%CI 1.05-1.21），不僅滿足非劣效性標(biāo)準(zhǔn)，還顯示出瑞替普酶的潛在優(yōu)效性。但瑞替普酶組的顱內(nèi)出血（7.7% vs. 4.9%，RR=1.59，95%CI 1.00-2.51）和不良事件發(fā)生率（91.6% vs. 82.4%，1.11，1.03-1.20）更高[16]。

輔助藥物的研究進(jìn)展

多項(xiàng)研究探索了靜脈溶栓聯(lián)合其他藥物以增強(qiáng)溶栓效果的方案。2016年日本YAMATO研究（n=165）納入發(fā)病4.5小時(shí)內(nèi)的M1或M2段閉塞患者，比較早期與晚期聯(lián)用自由基清除劑依達(dá)拉奉（具有減輕血管內(nèi)皮損傷作用）與阿替普酶的效果。結(jié)果顯示：早期與晚期組在早期再通率（阿替普酶給藥后1.5小時(shí)內(nèi)；53% vs. 53%，P=1.000)和癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率(5% vs. 2%，P=0.443)方面均無(wú)顯著差異[17]。

直接凝血酶抑制劑阿加曲班也作為靜脈溶栓輔助療法被研究過(guò)。2017年ARTSS-2試驗(yàn)將90例接受tPA治療但未行取栓的患者隨機(jī)分為安慰劑組、低劑量阿加曲班組和高劑量阿加曲班組。90天時(shí)三組獲得良好臨床結(jié)局的比例分別為21%、30%和32%。低劑量、高劑量及兩者合并組的RR分別為1.17（95%CI 0.57-2.37）、1.27（0.63-2.53）和1.34（0.68-2.76），均未顯示輔助阿加曲班的顯著獲益[18]。

2023年ARAIS研究（n=817）同樣顯示，接受tPA治療的卒中患者中，阿加曲班與安慰劑組的90天良好臨床結(jié)局無(wú)差異（63.8% vs. 64.9%，RR=0.98，95%CI 0.88-1.10）[19]。

2024年MOST試驗(yàn)（n=514）在靜脈溶栓患者中研究了阿加曲班與快速糖蛋白IIb/IIIa抑制劑依替巴肽的效果。結(jié)果顯示：阿加曲班與安慰劑組的90天平均改良Rankin量表效用評(píng)分無(wú)差異（5.2 vs. 6.8；后驗(yàn)P=0.002），依替巴肽與安慰劑組亦無(wú)差異（6.3 vs. 6.8；后驗(yàn)P=0.041）[20]。迄今為止，尚未發(fā)現(xiàn)具有明確獲益的靜脈溶栓輔助治療方案。

機(jī)械取栓治療

2015年，多項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)（MR CLEAN、EXTEND-IA、ESCAPE、SWIFT PRIME和REVASCAT）通過(guò)對(duì)前循環(huán)近端大血管閉塞（主要針對(duì)顱內(nèi)頸內(nèi)動(dòng)脈和M1段）患者的嚴(yán)格篩選，分別證實(shí)了在卒中發(fā)作后6小時(shí)早期時(shí)間窗內(nèi)，血管內(nèi)取栓（EVT）聯(lián)合tPA治療相較于單獨(dú)tPA治療的獲益。

2016年對(duì)這五項(xiàng)試驗(yàn)的薈萃分析（HERMES研究，n=1287）得出相似結(jié)論，與對(duì)照組相比，EVT更可能帶來(lái)90天良好臨床結(jié)局（合并OR=2.49，95%CI 1.76-3.53），每治療2.6例患者可使1例患者的殘疾程度改善一個(gè)mRS等級(jí)[21]。

2018年兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（DAWN和DEFUSE 3）證實(shí)，通過(guò)灌注成像篩選臨床缺損-缺血核心不匹配的患者，在最后已知正常時(shí)間（LKW）后6-24小時(shí)內(nèi)進(jìn)行EVT仍可獲益，從而將EVT時(shí)間窗延長(zhǎng)至24小時(shí)[22,23]。基于CT血管造影顯示的側(cè)支循環(huán)血流篩選患者，在6-24小時(shí)時(shí)間窗內(nèi)同樣被證明有效。隨著前循環(huán)EVT初始試驗(yàn)的完成，后續(xù)研究不斷擴(kuò)展適用人群和技術(shù)范圍，進(jìn)一步推動(dòng)了該領(lǐng)域發(fā)展。

血壓管理

對(duì)于接受靜脈溶栓治療的患者，根據(jù)美國(guó)國(guó)立神經(jīng)疾病和卒中研究院（NINDS）初始研究的標(biāo)準(zhǔn)，治療前血壓控制目標(biāo)為＜185/110 mmHg，治療后需維持在＜180/105 mmHg[3,24]。

2019年一項(xiàng)采用部分析因設(shè)計(jì)、開(kāi)放標(biāo)簽、終點(diǎn)設(shè)盲的臨床試驗(yàn)（ENCHANTED，n=2227）探討了靜脈溶栓后強(qiáng)化血壓控制的獲益情況。研究顯示，與收縮壓＜180 mmHg的標(biāo)準(zhǔn)管理相比，在靜脈溶栓后1小時(shí)內(nèi)將收縮壓降至130-140 mmHg并未改善90天功能結(jié)局（OR=1.01，95%CI 0.87-1.17），但采用更低血壓目標(biāo)值可顯著減少任何類(lèi)型的顱內(nèi)出血或出血性轉(zhuǎn)化發(fā)生率（14.8% vs. 18.7%，OR=0.75，95%CI 0.60-0.94）[25]。

與靜脈溶栓后類(lèi)似，現(xiàn)行指南建議機(jī)械取栓后血壓目標(biāo)值控制在＜180/105 mmHg，但該推薦證據(jù)等級(jí)較弱[3,24]。2017年一項(xiàng)前瞻性觀察性研究（n=88）顯示，術(shù)后三個(gè)月功能獨(dú)立的患者，在取栓后24小時(shí)內(nèi)平均收縮壓更低[26]。

2021年隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（BP-TARGET，n=324）表明，取栓后1小時(shí)內(nèi)啟動(dòng)強(qiáng)化降壓（100-129 mmHg）并維持24小時(shí)，與標(biāo)準(zhǔn)管理（130-185 mmHg）相比，并未減少24-36小時(shí)影像學(xué)顱內(nèi)出血發(fā)生率（OR=0.96，95%CI 0.60-1.51），且兩組低血壓事件發(fā)生率相當(dāng)。2022年ENCHANTED2/MT試驗(yàn)（n=821）發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)化降壓組（＜120 mmHg）90天功能結(jié)局反而更差（OR=1.37，95%CI 1.07-1.76），癥狀性顱內(nèi)出血無(wú)差異[27]。

2023年韓國(guó)OPTIMAL-BP試驗(yàn)（n=306）顯示，取栓后24小時(shí)收縮壓＜140 mmHg組的3個(gè)月功能獨(dú)立率低于標(biāo)準(zhǔn)組（140-180 mmHg；39.4% vs. 54.4%，OR=0.56，95%CI 0.33-0.96）[28]。同年BEST-II試驗(yàn)（n=120）發(fā)現(xiàn)，不同降壓目標(biāo)（均＜180 mmHg）組間36小時(shí)梗死體積和90天殘疾程度均無(wú)差異[29]。

血壓管理仍是急性缺血性卒中治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。現(xiàn)有證據(jù)提示，過(guò)度強(qiáng)化降壓可能損害腦灌注，個(gè)體化調(diào)控或?yàn)槲磥?lái)方向。

指南更新

近期發(fā)布的急性卒中管理指南包括美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)卒中協(xié)會(huì)（AHA/ASA）和歐洲卒中組織（ESO）的最新版本[3,4,30-34]。AHA/ASA自2019年以來(lái)未更新核心指南，但ESO持續(xù)整合新證據(jù)保持指南的時(shí)效性。

ESO基于MRI或CT灌注成像，對(duì)最后正常時(shí)間（LKW）后4.5-9小時(shí)靜脈溶栓、替奈普酶替代阿替普酶、移動(dòng)卒中單元（MSUs）應(yīng)用、基底動(dòng)脈閉塞的取栓治療作出明確推薦，而AHA/ASA指南尚未納入這些治療方案的具體建議[4,32-34]。值得注意的是，兩大指南對(duì)靜脈溶栓/取的栓輔助用藥、中等血管閉塞取栓、大核心梗死取栓、急性支架植入及取栓失敗后補(bǔ)救性支架植入均未形成專(zhuān)門(mén)推薦意見(jiàn)。

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文章整理自：BMJ 2025;389:e076161