撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

肌萎縮側索硬化癥（ALS，也叫做漸凍癥）是一種罕見的自主運動系統疾病，與大腦和脊髓中的運動神經元喪失有關，會導致不可逆轉的殘疾和死亡，患者從出現癥狀到死亡，中位生存期僅為 2-3 年。

FDA批準的漸凍癥治療藥物利魯唑（Riluzole）通常只能延長幾個月的生存期，，因此，目前仍迫切需要更有效的漸凍癥治療方法。然而，由于對漸凍癥相關靶點認識不足，以及漸凍癥在臨床和病理上的異質性，更有效的漸凍癥治療方法的確定一直受到阻礙。

神經炎癥被證明參與了廣泛漸凍癥表型，因此提供了一個有前景的治療靶點，改變漸凍癥發病機制中的炎癥成分，可以提高生存率并減緩功能惡化。CD4+ FOXP3+ 調節性 T 細胞（Treg）是一種具有廣泛免疫調節功能的 T 細胞亞群，其數量和功能的損傷與漸凍癥的嚴重程度、進展和生存率有關。Treg 的生成、激活和存活都需要細胞因子白細胞介素-2（IL-2），這為增強免疫耐受和抑制神經炎癥提供了一條可行且可測量的治療途徑。

近日，國際頂尖醫學期刊《柳葉刀》（The Lancet）發表了一篇題為：Efficacy and safety of low-dose IL-2 as an add-on therapy to riluzole (MIROCALS): a phase 2b, double-blind, randomised, placebo-controlled trial 的臨床研究論文。

這項臨床試驗結果提高了令人鼓舞的證據，表明了在標準療法利魯唑中添加低劑量 IL-2治療，可降低漸凍癥患者死亡風險。這一發現提供了令人鼓舞的證據，表明了改變免疫系統可能是減緩漸凍癥疾病進展的有效策略。提示了低劑量 IL-2可被考慮作為一種安全且耐受性良好的漸凍癥治療方法，以增強利魯唑治療效果。

漸凍癥是一種危及生命的疾病，其特征是運動神經元進行性喪失，且治療選擇有限。在這項最新研究中，研究團隊在臨床試驗中檢驗了低劑量IL-2作為利魯唑附加療法，在治療漸凍癥中的療效和安全性。

在這項隨機、雙盲、安慰劑對照的 2b 期臨床試驗中，18-76歲、癥狀持續時間 ≤24個月、慢肺活量 ≥70%、既往未接受過利魯唑治療的漸凍癥患者，首先接受為期 12-18 周的利魯唑單藥導入期，隨后以 1:1 比例隨機分配至皮下注射 200 萬國際單位低劑量 IL-2（IL-2LD）組或安慰劑組（每28天注射5天），持續治療 18 個月。主要終點為 640 天（21個月）時的生存率。次要結局包括安全性、ALS 功能評定量表修訂版（ALSFRS-R）評分及生物標志物檢測（調節性T細胞、腦脊液磷酸化神經絲重鏈、血漿/腦脊液趨化因子CCL2）。主要終點分析采用未校正對數秩檢驗和基于預設預后協變量的 Cox 模型校正分析，以控制疾病和治療反應異質性。

在 2017 年 6 月 19 日至 2019 年 10 月 16 日期間，共篩查了 304 名漸凍癥受試者，其中 220 名（72%）在完成 12-18 周利魯唑單藥導入期后符合所有隨機分配標準。隨機分配人群中，136名（62%）為男性，84名（38%）為女性。所有 220 名患者均記錄為死亡（90例，占41%）或存活（130例，占59%），沒有失訪病例。主要終點未校正分析顯示，IL-2LD 組死亡風險降低 19%，但無統計學意義，未能達到預設的死亡風險減半目標。基于隨機分配時測量的預后協變量進行校正分析后，IL-2LD 組死亡風險顯著降低68%，且腦脊液生物標志物（CSF-pNFH）水平與治療效果存在顯著交互作用。IL-2LD 安全性良好，各時間點均顯著增加 Treg 細胞并降低血漿 CCL2 水平。根據基線 CSF-pNFH 分層分析顯示：在 70% 低水平組（750-3700 pg/mL），IL-2LD 使死亡風險顯著降低 48%，而 21% 高水平組（>3700 pg/mL）未見顯著差異。

盡管主要終點的未校正分析顯示死亡風險降低 19%，但未達到統計學意義，預先計劃的校正分析顯示，IL-2LD 治療顯著降低死亡風險，且與 pNFH 水平存在顯著交互作用。因此，這項 2b 期隨機、雙盲、平行組、安慰劑對照試驗證實：作為利魯唑的附加療法，長期使用低劑量 IL-2 可安全改善漸凍癥患者生存率并減緩功能衰退進程。

論文鏈接：

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(25)00262-4/fulltext