PREFACE

前言

當免疫系統(tǒng)在自身反應(yīng)性T細胞和自身抗體的驅(qū)動下，錯誤地攻擊人體自身的細胞時，就會導(dǎo)致慢性炎癥和漸進性組織損傷，引發(fā)自身免疫性疾病。

在目前已知的100多種自身免疫性疾病中，前十大病種在美國就影響了接近1500萬人。

2022年美國前十大自免病種患病率

即便在過去二十年中，針對自身免疫性疾病的藥物開發(fā)已經(jīng)取得了重大進展，但大多數(shù)藥物并不能徹底治愈自身免疫性疾病，并且由于對免疫系統(tǒng)的抑制，還有可能會增加感染風險。

隨著對自免致病機制的理解逐漸深入，2024年7月在Nature Reviews Drug Discovery發(fā)表的一篇題為《Sequential immunotherapy: towards cures for autoimmunity》的綜述提出了“序貫免疫療法”的概念，即首先通過靶向免疫抑制控制炎癥，隨后通過消除致病性免疫記憶細胞來重置免疫系統(tǒng)，最后通過免疫調(diào)節(jié)劑和組織修復(fù)促進免疫穩(wěn)態(tài)，有望治愈自免疾病。

值得注意的是，針對第二步“免疫重置”，自2024年下半年以來的諸多自免TCE交易便是圍繞這一方向展開，可見制藥界對于通過免疫重置有望治愈自免疾病的興趣進一步擴大。

因此，5月12日，在Nature Reviews Drug Discovery上發(fā)表了一篇題為《The race to reset autoimmune diseases》的文章，從藥物類型、靶點等五個角度分析了目前免疫重置相關(guān)療法的在研格局。

01

什么是免疫重置？

免疫系統(tǒng)的一個核心特征是它能夠在后續(xù)接觸到相同抗原時產(chǎn)生保護性免疫。這種免疫記憶可以防止再次感染同一種的病原體，同時也是疫苗發(fā)揮功效以及控制包括癌癥等適應(yīng)性異常狀態(tài)的基礎(chǔ)。

但是這種免疫記憶也有一定缺陷。當中樞與外周耐受機制無法阻止針對自身抗原或無害抗原的免疫應(yīng)答時，免疫記憶會在炎癥的持續(xù)存在中起到關(guān)鍵作用，并成為了過敏和自身免疫性疾病無法長期緩解或治愈的關(guān)鍵阻礙。

而自身免疫性疾病治療中的免疫重置便指的是通過消除這種免疫記憶，“重啟”或“重建”免疫系統(tǒng)，使其恢復(fù)正常功能并停止攻擊自身組織。

由于這種免疫記憶存在于B細胞和T細胞亞群中，因此通過清除記憶性B細胞，有望實現(xiàn)免疫重置，為治愈自免疾病提供了一條重要的可行路徑。

這一路徑已經(jīng)在臨床上得到了初步驗證。以CD20單抗為例，利妥昔單抗可以有效治療類風濕關(guān)節(jié)炎，改善SLE，為清除B細胞治療自免疾病提供了早期的證據(jù)支持。

由于B細胞生命周期表面抗原表達的差異化以及疾病的復(fù)雜性，導(dǎo)致現(xiàn)有療法如利妥昔單抗無法實現(xiàn)對B細胞的完全清除，因此臨床效果有一定局限性。

而想要最終達到治愈自免疾病的效果，理論上需要深度且持續(xù)的B細胞清除。目前包括細胞療法和雙抗在內(nèi)的新型療法，則有望利用T細胞的持久性，達到這一效果。

2022年，CAR-T療法成功在臨床上驗證了這一理論。德國學者通過IIT研究證明，5例難治性SLE患者在接受CD19 CAR-T治療后，能實現(xiàn)快速且持續(xù)的B細胞清除和免疫參數(shù)正常化。值得注意的是，這些患者保持了長期無治療緩解。

這一臨床試驗結(jié)果成為了免疫系統(tǒng)可被重置的突破性證據(jù)，并引發(fā)了全球范圍內(nèi)研發(fā)治療自免疾病的B細胞清除療法的競賽。

02

免疫重置藥物研發(fā)格局

目前約有85種靶向免疫重置的候選藥物進入臨床開發(fā)階段，涉及超過380項臨床試驗。下文將分析這些候選藥物的特征及該領(lǐng)域的關(guān)鍵趨勢。

一 | 藥物類型

目前，可以持續(xù)清除B細胞的在研藥物主要分為三類：自體細胞療法、同種異體細胞療法和非細胞療法。

自體細胞療法是目前研究最深入的藥物類型，有近95項臨床試驗正在進行中。

Biotech是自體細胞療法早期開發(fā)的主力，主導(dǎo)了62項試驗（66%）。由于自體細胞療法需使用患者自身T細胞進行個體化生產(chǎn)，在規(guī)?；a(chǎn)、供應(yīng)鏈/患者管理和自免患者監(jiān)測方面存在重大挑戰(zhàn)，因此，該療法的未來成功需要具備大規(guī)模生產(chǎn)能力、醫(yī)學事務(wù)和商業(yè)化能力的大型藥企參與。

同種異體細胞療法使用的是"現(xiàn)貨型"T細胞，在生產(chǎn)方面較個性化自體細胞療法具有顯著優(yōu)勢：成本大幅降低且給藥更簡便，有望提高患者的可及性。但研究數(shù)據(jù)顯示，其療效較自體細胞療法有限，可能是因為宿主免疫細胞會識別并清除供體來源T細胞。

因此，需要有更多的研究來證明使用同種異體細胞療法單次清除B細胞足以深度重置免疫，實現(xiàn)無藥緩解。雖然同種異體細胞療法開發(fā)時間晚于自體細胞療法，但研究進展迅速，多項臨床數(shù)據(jù)預(yù)計于2025年公布。

相比之下，TCE療法更加易于生產(chǎn)，還可能制作成皮下注射劑型，可以更快應(yīng)用于臨床，在可及性方面具有優(yōu)勢。

2024年，多款已經(jīng)獲批腫瘤適應(yīng)癥的TCE，如blinatumomab和teclistamab，初步完成了治療自身免疫性疾病（如系統(tǒng)性硬化癥、類風濕關(guān)節(jié)炎和SLE）的概念驗證，引發(fā)了新一輪投資熱潮。

二 | 關(guān)鍵靶點

目前競爭最激烈的靶點是CD19、CD20、CD22、CD38和BCMA，根據(jù)B細胞發(fā)育過程來看，不同的靶點可選擇性清除不同的B細胞亞群。

從在研臨床試驗數(shù)量來看，靶向CD20的療法占據(jù)主導(dǎo)地位，約170項臨床試驗正在進行。從Pro-B細胞階段一直分化到漿細胞階段均有表達的CD19，在研療法數(shù)量排名第二，約有95項臨床試驗正在進行。另外，靶向CD19/BCMA、CD19/CD20雙靶點也有部分療法已經(jīng)處于臨床階段。

三 | 關(guān)鍵適應(yīng)癥

85款在研藥物目前正在探索50種不同適應(yīng)癥，競爭最激烈的適應(yīng)癥是多發(fā)性硬化癥和SLE，分別共有88項和57項臨床試驗正在進行中。

此外，為了實現(xiàn)差異化，也有藥企開始探索了重癥肌無力和ANCA相關(guān)血管炎等細分領(lǐng)域。

四 | 關(guān)鍵國家分布

目前在美國，共有145項臨床試驗正在進行中，數(shù)量保持領(lǐng)先，其次是中國，有近100項試驗正在進行中。兩者均以Biotech公司為試驗發(fā)起主力，其次是通過研究者發(fā)起試驗參與的學術(shù)醫(yī)療中心，最后是Pharma。

值得注意的是，歐美公司已經(jīng)注意到了國內(nèi)開展臨床研究的優(yōu)勢，開始在國內(nèi)開展細胞療法的早期臨床探索。未來的臨床試驗分布格局會如何變化，仍有待觀察。

SUMMARY

小結(jié)

靶向B細胞清除以治療自免疾病已然火熱，但最后能夠突出重圍的療法，成為重磅炸彈的療法也必然是少數(shù)。尤其是對于自體細胞療法來說，面臨著更加嚴峻的挑戰(zhàn)，隨著越來越多的療法進入臨床研究，現(xiàn)有基礎(chǔ)設(shè)施將難以承接激增的臨床試驗需求。

期待在研免疫重置療法不斷帶來好的臨床結(jié)果，為自免患者帶來更多的治療選擇。

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