您 是否想過，為什么阿爾茨海默病、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病總是與“鐵”和“脂質(zhì)”密切相關(guān)？ 2025 年 5 月 19 日，四川大學 生物治療 全國 重點實驗室 、 華西醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 / / 國家老年疾病臨床研究中心雷鵬教授與澳大利亞墨爾本大學Ayton教授 、澳大利亞昆士蘭大學Tara Walker教授 合作， 在 Nature Reviews Neuroscience 撰寫了以

Neuroferroptosis in health and diseases

鐵死亡（ Ferroptosis ）是一種鐵依賴的細胞死亡方式，核心機制是細胞膜中的多不飽和脂肪酸（ PUFA s ）在鐵催化下發(fā)生脂質(zhì)過氧化，最終導致細胞膜破裂。而大腦由于脂質(zhì)含量高（占干重 50% ）、鐵濃度高（尤其在基底節(jié)區(qū)），以及耗氧量大（占全身 20% ），成為鐵死亡的“重災(zāi)區(qū)”。

大腦為何易受鐵死亡攻擊？

論文首先探討了大腦對于鐵死亡獨特的易感性來源。 腦 內(nèi) 鐵含量和脂質(zhì)代謝活動均高于其他器官 ，且 對氧氣的消耗量大，使得大腦對鐵死亡尤為敏感。 而其中， 神經(jīng)元具有龐大的表面積和高代謝需求，需要不斷激活特定的保護機制來抵御磷脂過氧化，然而當這些保護機制失效時，鐵死亡便悄然而至（圖1）。

圖1：鐵死亡的化學生物學

鐵是鐵死亡過程中的關(guān)鍵元素。它在細胞內(nèi)以亞鐵 離子 （ Fe 2 + ）和 三價 鐵離子（ Fe 3 + ） 之間氧化還原循環(huán) 的 方式存在 ，并通過酶促和非酶促反應(yīng)催化 膜磷脂中 PUFA s 的過氧化。特別是在脂氧合酶（ LOX ）的作用下，鐵離子能夠 作用于 PUFA s 中的氫原子，形成碳中心自由基，進而引發(fā)一系列的 脂質(zhì) 過氧化反應(yīng)。這些反應(yīng)不僅損傷細胞膜，還可能通過產(chǎn)生 致命 的羥基自由基（ OH ?）等進一步加劇細胞損傷。大腦中的脂質(zhì)種類豐富，特別是 PUFA s ，它們在細胞膜的結(jié)構(gòu)和功能中起著重要作用。然而， PUFA s 也因其化學結(jié)構(gòu)而易于發(fā)生過氧化。相比之下，富含單不飽和脂肪酸（ MUFA s ）的細胞膜則對鐵死亡具有較強的抵抗力。因此，調(diào)控細胞膜中 PUFA s 和 MUFA s 的比例，以及參與這些脂肪酸代謝的酶類，對于預防神經(jīng)鐵死亡具有重要意義。抗氧化劑如維生素 E 、 A 、 K 、輔酶 Q 10 和四氫生物蝶呤（ BH4 ）等能夠中和脂質(zhì)過氧化產(chǎn)生的自由基，從而防止鐵死亡的發(fā)生。然而，這些抗氧化劑在行使功能后自身也會變?yōu)檠趸瘧B(tài)，需要依賴 NADPH 等還原劑進行再生。在大腦中，特別是神經(jīng)元中，由于膜面積大、代謝需求高，因此對抗氧化劑和 NADPH 的需求也更為迫切。

細胞間的“鐵死亡交響曲”

圖2：腦細胞中的代謝-鐵死亡耦合

文章關(guān)注了腦內(nèi)不同類型的細胞對鐵死亡的敏感性及其相互作用（圖2）。 神經(jīng)元因其高鐵和高脂質(zhì)含量、龐大的細胞膜面積以及高代謝需求而成為鐵死亡的高危群體。為了抵御鐵死亡，神經(jīng)元通過優(yōu)先利用磷酸戊糖途徑（ PPP ）產(chǎn)生 NADPH ，進而再生 內(nèi)源性 抗氧化劑。然而，當這些防御機制失效時，神經(jīng)元便極易遭受鐵死亡的侵襲。星形膠質(zhì)細胞通過為神經(jīng)元提供代謝支持和抗氧化劑來幫助其抵御鐵死亡。例如，它們通過谷氨酰胺 - 谷氨酸循環(huán)為神經(jīng)元提供能量底物乳酸，并通過 γ- 谷氨酰循環(huán)為神經(jīng)元提供合成谷胱甘肽（ GSH ）所需的半胱氨酸。此外，星形膠質(zhì)細胞還利用低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白 8 （ LRP 8 ）攝取硒元素，進而合成硒蛋白如 GPX ，以增強神經(jīng)元的抗氧化防御能 力。 小膠質(zhì)細胞是大腦中的免疫細胞，它們在鐵死亡過程中扮演著雙刃劍的角色。一方面，小膠質(zhì)細胞能夠清除受損的神經(jīng)元和脂質(zhì)過氧化物，從而減輕鐵死亡的損傷；另一方面，當小膠質(zhì)細胞自身發(fā)生鐵死亡時，它們會釋放炎癥因子和毒性物質(zhì)，進而加劇周圍神經(jīng)元的損傷。

鐵死亡與神經(jīng)系統(tǒng)疾病：剪不斷理還亂的“孽緣”

鐵死亡與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病密切相關(guān)，這些疾病往往伴隨著鐵積累、脂質(zhì)過氧化和抗氧化防御機制受損等病理特征（圖3）。

圖3：鐵死亡與神經(jīng)系統(tǒng)疾病

在阿爾茨海默病患者的大腦中，鐵積累與認知功能下降密切相關(guān)。鐵死亡相關(guān)標志物如鐵蛋白、 4- 羥基壬烯酸（ 4 -HNE ）和 GPX4 在阿爾茨海默病患者的腦組織中顯著升高。此外， β- 淀 粉樣蛋白和 tau 蛋白等阿爾茨海默病相關(guān)蛋白也參與了鐵死亡的調(diào)控過程。帕金森病患者的黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元中存在顯著的鐵積累和脂質(zhì)過氧化現(xiàn)象 ， 與 疾病進程 密切相關(guān)。 ACSL4 等參與 PUFA s 代謝的酶類在帕金森病患者中表達上調(diào)， 潛在 促進了鐵死亡的發(fā)生。此外，帕金森病的相關(guān)基因如 DJ-1 和 PINK1 等也通過不同的機制影響鐵死亡的進程。 ALS 患者的脊髓和大腦中存在顯著的鐵死亡 特征 。鐵死亡相關(guān)蛋白 GPX 4 在 ALS 患者的脊髓和大腦中表達下降，而鐵死亡抑制劑則能夠減緩 ALS 的進展。此外， ALS 相關(guān)基因如 SOD 1 和 FUS 等也通過影響線粒體功能和脂質(zhì)代謝等途徑促進鐵死亡的發(fā)生。 腦卒中 患者的大腦中存在鐵積累現(xiàn)象，這與缺血再灌注損傷過程中的鐵死亡密切相關(guān)。鐵死亡抑制劑能夠減輕缺血再灌注損傷后的神經(jīng)元死亡和功能障礙。此外，炎癥反應(yīng) 與 鐵死亡 相互作用亦能 加劇 多發(fā)硬化等疾病中的 腦損傷。

該綜述還從神經(jīng)鐵死亡的歷史視角、體內(nèi)外模型、生物標志物與檢測方法、靶向藥物的開發(fā)四個方面對鐵死亡在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用機制探索 、 應(yīng)用前景 、和目前的挑戰(zhàn) 進行了概述。

鐵死亡的生理意義與未來展望

文章還介紹了神經(jīng)鐵死亡 在大腦的 可能 生理功能。例如，在神經(jīng)發(fā)育過程中，鐵死亡可能參與調(diào)節(jié)神經(jīng)元的數(shù)量和質(zhì)量，從而確保大腦網(wǎng)絡(luò)的優(yōu)化。此外，鐵死亡還可能作為一種防御機制，幫助大腦抵御腫瘤的形成和發(fā)展。 衰老過程中，鐵死亡亦能被用于特異性清除衰老細胞。 然而，目前關(guān)于鐵死亡的生理 和病理 意義仍存在許多未知之處。未來的研究需要更加深入地探索鐵死亡的分子機制及其在疾病中的具體作用，同時開發(fā)有效的抗鐵死亡藥物和治療方法。

https://www.nature.com/articles/s41583-025-00930-5

制版人： 十一

參考文獻

1. Lei, P., Walker, T., & Ayton, S. (2025). Neuroferroptosis in health and diseases.Nature Reviews Neuroscience.

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