在晚期 去勢抵抗性 前列腺癌（ CRPC ）治療中，轉錄因子 H ox B13 被認為是關鍵致癌驅動因子之一，然而由于其缺乏典型小分子結合口袋，長期被歸類為 “ 不可成藥 ” 靶點。近日，來自 美國 杜克大學與西奈山伊坎醫學院的研究團隊開發出一種可精準沉默HoxB13的新型策略：構建“器官內細胞靶向”（ Selective Cell in ORgan Targeting, SCORT ）納米遞送平臺，將CRISPR-Cas13d RNA工具特異性遞送至轉移性CRPC腫瘤細胞，實現對HoxB13的高效敲低。該研究 成果以SCORT–Cas13dNanotherapyPrecisely Targets the ‘Undruggable’ Transcription Factor HoxB13 in Metastatic Prostate Cancer In Vivo為題， 近日發表在Advanced Science期刊上，崔之芬博士為論文第一作者，王前奔教授與董一洲教授為通訊作者。

H ox B13 是調控前列腺分化的重要轉錄因子，在 CRPC 中頻繁異常激活，與腫瘤侵襲和遠端轉移密切相關。為突破其 “ 不可成藥性 ” ，研究團隊設計了基于 Cas13d 的 RNA 靶向系統，并結合 SCORT 納米平臺實現精準遞送。在小鼠 CRPC 肝轉移模型中 ， SCORT–Cas13d 系統展現出高度腫瘤靶向性：系統給藥后，納米顆粒顯著富集于腫瘤組織，有效敲低 H ox B13 表達，抑制腫瘤細胞增殖、血管生成，并誘導細胞凋亡，從而延長動物生存期。

進一步機制研究表明，該治療策略還可通過沉默 HoxB13 抑制轉錄因子 Snail 的非 EMT 依賴性促癌功能，揭示了 HoxB13 在腫瘤轉移過程中的多重作用機制。 更重要的是， SCORT-Cas13d 系統在多輪給藥后未誘發肝腎毒性、炎癥反應或免疫激活，亦未觀察到顯著脫靶效應，顯示出良好的安全性與組織選擇性，為其臨床轉化 奠定了 基礎 。

本研究不僅為 CRPC 轉移治療提供了創新思路， 也為靶向“不可成藥”轉錄因子的 RNA 基因治療建立了通用技術平臺 。研究人員指出， SCORT 平臺具備高度可 擴 展性，可通過更換 gRNA 或優化遞送材料 ， 拓展至其他腫瘤 驅動 轉錄因子的精準治療研究，推動實體瘤 RNA 靶向療法的發展。

本研究的共同作者 包括 Furong Huang 、 Yue Zhao 、 Jeffrey I. Everitt 、 William Hankey 、 Andrew J. Armstrong 、 Jiaoti Huang 、 Hongyan Wang （杜克大學）， Kun Fang 、 Victor X. Jin （威斯康星醫學院）， Jingyue Yan 、 Yuebao Zhang （俄亥俄州立大學）， Diana D. Kang 、 Yizhou Dong （西奈山 伊坎 醫學院）， Yufan Zhou （德克薩斯大學健康科學中心）等 。

原文鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202417605

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

會議資訊

學術合作組織

（*排名不分先后）

戰略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉載須知

【非原創文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發分享，未經作者的允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。