前言

2025年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會乳腺癌年會（ESMO BC）于5月14日至17日在德國慕尼黑盛大召開。本屆年會匯聚全球乳腺癌領(lǐng)域的頂尖專家，共同探討最前沿的創(chuàng)新成果和治療方法，攜手制定提升患者預(yù)后的優(yōu)化策略。會議旨在全面梳理乳腺癌診療現(xiàn)狀，分享診斷、治療及生存管理領(lǐng)域的最新進(jìn)展，為臨床實(shí)踐提供新思路。本屆ESMO BC大會上，大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院李曼教授及其團(tuán)隊(duì)通過網(wǎng)絡(luò)薈萃分析和系統(tǒng)綜述，探討了晚期乳腺癌患者一線CDK4/6抑制劑治療進(jìn)展后的選擇1。醫(yī)脈通特邀李曼教授解讀該研究，分享其臨床意義及價值。

研究背景

CDK4/6抑制劑(CDK4/6i)聯(lián)合內(nèi)分泌治療(ET)是目前HR+/HER2-晚期乳腺癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。然而，隨著治療的廣泛應(yīng)用，越來越多患者在一線CDK4/6i+ET方案治療后出現(xiàn)耐藥或疾病進(jìn)展。CDK4/6i經(jīng)治后如何選擇最佳后續(xù)方案成為臨床實(shí)踐中的難題，現(xiàn)有研究缺乏頭對頭隨機(jī)對照研究直接比較各方案優(yōu)劣。本研究基于貝葉斯網(wǎng)絡(luò)薈萃分析，從兩類臨床人群出發(fā)系統(tǒng)評價二線治療策略的療效排序：（1）未區(qū)分一線用藥的總體人群，用于評估各方案的廣泛適用性；（2）CDK4/6i經(jīng)治人群，旨在聚焦真實(shí)臨床耐藥情境下的最優(yōu)后續(xù)方案。

研究方法

本研究基于系統(tǒng)評價與貝葉斯網(wǎng)絡(luò)薈萃分析方法，系統(tǒng)檢索了截至2023年9月前PubMed、Embase、Cochrane Library和ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)庫中關(guān)于HR+/HER2?晚期乳腺癌的臨床研究，旨在比較多種后續(xù)治療方案的相對療效。納入標(biāo)準(zhǔn)包括：

（1）研究對象為HR+/HER2?晚期乳腺癌患者；

（2）研究報告了明確的后續(xù)治療方案；

（3）研究報告了至少一項(xiàng)治療相關(guān)終點(diǎn)。

兩位研究者獨(dú)立完成文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評估，并采用Cochrane偏倚風(fēng)險工具評估研究質(zhì)量。統(tǒng)計(jì)分析在Bayesian模型框架下進(jìn)行，主要研究終點(diǎn)為無進(jìn)展生存期（PFS），次要研究終點(diǎn)包括總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）及臨床獲益率（CBR）。利用SUCRA評分評估各方案療效排序，并通過敏感性分析和漏斗圖檢測結(jié)果的穩(wěn)健性和潛在偏倚。

研究結(jié)果

我們通過HR+/HER2-晚期乳腺癌治療方案共764篇文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，去除重復(fù)條目、無關(guān)主題、綜述文章、綜述和研究方法，剩余446篇文獻(xiàn)。在對全文綜述的標(biāo)題和摘要進(jìn)行篩選后，只剩下141篇論文。經(jīng)全文分析，最終納入19項(xiàng)研究，共6621例患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，涵蓋多種治療方案，包括：CDK4/6i+氟維司群（Ful）、選擇性雌激素受體降解劑（SERDs）、Akt抑制劑（Akti）+Ful、抗體偶聯(lián)藥物（ADCs）、PI3K抑制劑（PI3Ki）+Ful、mTOR抑制劑（mTORi）+Ful、HDAC抑制劑（HADCi）+ET、Bcl-2抑制劑+Ful及化療（Chemo）。其中14項(xiàng)研究（n = 3876）提供了CDK4/6i經(jīng)治的患者數(shù)據(jù)，以進(jìn)一步探討不同治療策略在該特殊人群中的療效差異。

圖1. PRISMA流程圖

以PFS為主要研究終點(diǎn)的網(wǎng)絡(luò)薈萃分析結(jié)果顯示：在整體HR+/HER2?晚期乳腺癌中，CDK4/6i + Ful展現(xiàn)出最佳PFS獲益。亞組分析顯示，該方案在伴有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或ESR1突變的患者中仍能帶來持續(xù)的PFS獲益；在CDK4/6i經(jīng)治的患者人群中，CDK4/6i + Ful同樣表現(xiàn)出最優(yōu)的PFS改善，其SUCRA評分排名居首位。

圖2. 各治療方案對PFS影響的網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖

圖3. 各治療方案在PFS結(jié)局上的SUCRA排序結(jié)果

(a) 總體人群中各方案的SUCRA得分；(b) 總體人群中各方案排名第一的概率；(c) CDK4/6i一線治療失敗人群中各方案的SUCRA得分；(d) CDK4/6i一線治療失敗人群中各方案排名第一的概率

在次要終點(diǎn)方面，Bcl-2抑制劑聯(lián)合Ful治療在延長總體人群OS方面具有潛在優(yōu)勢，遺憾的是不同治療之間未見統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。PACE、MORPHEUS HR+BC、PALMIRA和VERONICA研究報告了ORR和CBR結(jié)果。總體人群的薈萃分析顯示，SERDs方案在ORR方面排名第一，而CBR方面則以CDK4/6i聯(lián)合醫(yī)生選擇的ET方案表現(xiàn)較優(yōu)。不過，CBR各方案間差異不大，未見顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)勢。偏倚風(fēng)險評估結(jié)果表明納入研究質(zhì)量良好，敏感性分析進(jìn)一步證實(shí)了整體分析結(jié)果的穩(wěn)健性。

研究結(jié)論

在HR+/HER2-晚期乳腺癌總體人群、高危亞組（伴內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或ESR1突變）及CDK4/6i經(jīng)治患者中，CDK4/6i + Ful均顯示出最佳的二線治療效果。此外，Bcl-2抑制劑+ Ful和SERD亦表現(xiàn)出一定的療效潛力，值得進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。

專家點(diǎn)評

CDK4/6i聯(lián)合內(nèi)分泌治療為HR+/HER2-晚期乳腺癌的治療譜系寫下濃墨重彩的一筆。然而，隨著第一批CDK4/6i治療患者陸續(xù)進(jìn)入疾病進(jìn)展階段，后CDK4/6i時代的選擇成為當(dāng)前臨床治療中最棘手、最富爭議的問題。曾經(jīng)被視為治療起點(diǎn)的CDK4/6i，是否也可以成為治療的延續(xù)？面對療效與毒性、縮瘤與控制、機(jī)制與耐藥之間的動態(tài)平衡，我們究竟該如何取舍？是應(yīng)該徹底更換治療軌道，轉(zhuǎn)向化療或其他靶向治療？還是應(yīng)該繼續(xù)深耕內(nèi)分泌本源，重塑新的內(nèi)分泌聯(lián)合策略？多項(xiàng)臨床試驗(yàn)在這一話題中展開探索：SOLAR-1、BYLieve、FAKTION和CapitELLA-291均顯示，PI3K/AKT通路抑制劑是CDK4/6i耐藥HR+晚期乳腺癌的重要治療選擇。MAINTAIN和post-MONARCH研究則表明，切換另一種CDK4/6i仍可帶來療效。ADC方面，DESTINY-Breast 04和TROPiCS-02研究均報告了顯著的陽性療效。EMERALD研究進(jìn)一步證明口服SERD作為二線治療可顯著延長PFS。此外，化療依然是不可忽視的手段，部分研究指出維持化療（metronomic chemotherapy）有助于延緩進(jìn)展。然而，目前尚未形成統(tǒng)一且明確的治療標(biāo)準(zhǔn)或最佳治療序列。

本項(xiàng)研究通過貝葉斯網(wǎng)絡(luò)薈萃分析方法，在無頭對頭RCT的現(xiàn)實(shí)背景下，首次從循證角度為臨床提供療效排序的系統(tǒng)參考。研究結(jié)果顯示：CDK4/6i+Ful在未區(qū)分一線用藥的總體人群和CDK4/6i經(jīng)治人群中均展現(xiàn)出最優(yōu)的PFS獲益，Bcl-2抑制劑+Ful和SERD類藥物亦顯示出一定的療效潛力，可作為探索性的后續(xù)治療選擇。從本研究的結(jié)果來看，CDK4/6i失敗后的HR+/HER2-乳腺癌或許不該繼續(xù)被看作“耐藥”，而應(yīng)被重新定義為“慢性疾病狀態(tài)”。在這一認(rèn)知下，臨床策略的核心不再是“換”，而是“穩(wěn)”——穩(wěn)定控制腫瘤生長節(jié)奏，轉(zhuǎn)化為長期可管理的慢病過程。當(dāng)我們從靶點(diǎn)出發(fā)，再次回到對激素依賴本質(zhì)的深刻理解，也許后CDK4/6i的最佳治療不是告別CDK4/6通路，而是與內(nèi)分泌機(jī)制再度聯(lián)手，以更精準(zhǔn)的方式，實(shí)現(xiàn)更溫和、更持久的控制。當(dāng)然，本研究具有一些局限性：首先，受限于網(wǎng)狀meta分析的研究性質(zhì)，缺乏原始個體數(shù)據(jù)，我們難以進(jìn)一步細(xì)化CDK4/6i“續(xù)用”或“換用”的具體療效差異；此外，為維持網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)連通性,研究的分層受限，目前僅能圍繞ESR1突變狀態(tài)和內(nèi)臟轉(zhuǎn)移情況進(jìn)行亞組討論，無法覆蓋更多潛在生物標(biāo)志物。CDK4/6i失敗后的精準(zhǔn)治療路徑仍處于不斷探索中，未來仍需更多高質(zhì)量、機(jī)制導(dǎo)向、真實(shí)人群納入的隨機(jī)對照試驗(yàn)，進(jìn)一步明確不同人群、不同治療策略下的最優(yōu)選擇，實(shí)現(xiàn)從“經(jīng)驗(yàn)決策”向“精準(zhǔn)分型指導(dǎo)”的真正轉(zhuǎn)變。

專家簡介

李曼 教授

• 醫(yī)學(xué)博士，教授，博士研究生導(dǎo)師

• 大連醫(yī)科大學(xué)附屬二院腫瘤學(xué)科主任、教研室主任、I期臨床試驗(yàn)病房主任

• 遼寧省特聘教授、遼寧省百千萬人才百人層次

• 中國臨床腫瘤學(xué)會常務(wù)理事

• 中國抗癌協(xié)會乳腺腫瘤整合康復(fù)專業(yè)委員會副主任委員

• 中國臨床腫瘤學(xué)會乳腺癌專家委員會常務(wù)委員

• 中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會常務(wù)委員

• 遼寧省醫(yī)學(xué)會腫瘤分會副主任委員

• 遼寧省抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會副主任委員

• 大連市醫(yī)學(xué)會腫瘤分會主任委員

參考文獻(xiàn)：

1. Xiaomeng Jia, Ye Hu, Man Li. Options after progression on first-line CDK4/6 inhibitors in advanced breast cancer patients: a network meta-analysis and systematic review. 2025 ESMO BC. 401P

撰稿：李曼教授

審校：Uni

排版：Barco

執(zhí)行：Faline

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