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免疫檢查點抑制劑的出現為腫瘤治療帶來了革命性的改變，使多種惡性腫瘤患者獲得了顯著的臨床獲益。然而，目前接受免疫檢查點抑制劑治療的患者中，只有約10%至35%能夠獲得持久且顯著的治療反應，因此亟需開發更具創新性和有效性的治療策略。

5月23日，英矽智能在

Nature Communications

來源： Nature Communications

尋找靶向cGAS-STING通路“突破口”

在諸多新興治療靶點中，cGAS-STING通路憑借其獨特的作用機制，在腫瘤免疫治療領域展現出廣闊前景。該通路不僅是連接天然免疫與適應性免疫反應的關鍵橋梁，其激活還能夠誘導腫瘤細胞凋亡和細胞周期阻滯，從而有效抑制腫瘤的發生與早期進展。

然而，將cGAS-STING通路的生物學機制成功轉化為安全有效的治療手段仍面臨諸多挑戰。既往研究顯示，直接靶向STING的激動劑在藥代動力學和安全性等方面表現不理想，常常導致全身性細胞因子風暴、抑制內源性適應性免疫反應，或難以實現持久療效，限制了其臨床應用。

為解決這一難題，英矽智能選擇以靶向ENPP1作為突破口。ENPP1是一種外核苷酸焦磷酸酶，在心血管、神經、免疫、骨骼肌、激素及血液等多種生命活動調節中發揮重要作用。大量研究表明，ENPP1高表達與腫瘤轉移、免疫逃逸及多種癌癥的不良預后密切相關。

已有研究發現，ENPP1抑制劑可以通過調節胞外cGAMP的濃度激活cGAS-STING通路。研究團隊推測，通過抑制ENPP1，從而阻斷cGAMP的降解，可增加腫瘤組織內cGAMP的積累，為激活cGAS-STING通路、增強宿主抗腫瘤免疫效應提供一種有前景的策略。

與直接靶向STING的激動劑不同，ENPP1抑制劑通過提升腫瘤微環境中胞外cGAMP的濃度，實現對STING通路的局部、原位激活，降低了全身應用STING激動劑可能引起的廣泛炎癥反應及相關毒性，具有更高的安全性。

AI加速新一代ENPP1抑制劑誕生

最新發表的這項研究第一步是確定ENPP1高表達相關的腫瘤類型。英矽智能團隊基于AI驅動的靶點發現平臺PandaOmics，結合癌癥基因組圖譜（TCGA）等數據庫，對與ENPP1失調相關的適應癥進行了系統性識別和排序。結果顯示，三陰性乳腺癌（TNBC）、肝細胞癌（HCC）、急性髓性白血病、卵巢癌、結直腸腺癌、乳腺癌、頭頸癌和ER陰性乳腺癌等多種癌癥，均出現了ENPP1的明顯高表達。

同時，團隊結合單細胞測序和空間轉錄組學研究，進一步驗證了ENPP1高表達與免疫抑制性腫瘤微環境的密切相關性。生物信息學分析還顯示，將ENPP1抑制劑與免疫檢查點抑制劑，以及具有DNA損傷作用的化療藥物聯合使用，是值得探索的潛在治療策略。

隨后，利用英矽智能生成式人工智能引擎Chemistry42，研究團隊以已知ENPP1抑制劑的結構為參考，針對特定靶點結合口袋生成大量新穎的化學結構，并基于多參數優化體系逐一篩選和評估。該流程不僅關注分子的結合親和力，還綜合考量合成可及性、新穎性、ADMET特性及潛在脫靶效應。借助AI驅動的分子設計策略，團隊僅用三個月時間便迅速鎖定了首批苗頭化合物，其中一款化合物IC??達到2.55 nM，較已知抑制劑（IC??=142 nM）效力提升超過50倍。

在進一步的分子優化階段，通過結合能計算模塊Alchemistry 、ADMET特性預測模塊等Chemistry42旗下最新發布并整合的功能，研究人員優先篩選出結合能較低、 hERG毒性較低、ENPP1抑制能力更優的候選藥物。經過多輪優化和迭代，ISM5939作為一款具有理想成藥性的化合物脫穎而出，展現出高度的ENPP1抑制選擇性和效力。

臨床前數據顯示，ISM5939在與多種療法聯用時表現出良好的療效，有望通過調節免疫反應和提高治療效果，增強現有癌癥治療的效果。

當與抗PD-1療法聯合使用時，ISM5939可以協同增強T細胞活性并提升抗腫瘤免疫力。而與化療結合時，ISM5939增加了腫瘤微環境中的cGAMP累積，從而激活抗原呈遞細胞（APC）中的STING通路，改善化療效果。同樣，與PARP抑制劑聯合使用時，ISM5939進一步強化了STING的激活，驅動更強的抗腫瘤免疫反應。此外，與直接STING激動劑相比，ISM5939的安全性更佳，未顯著誘發外周血中的促炎癥細胞因子產生，也未觸發腫瘤微環境內效應T細胞死亡。

英矽智能于2023年5月將ISM5939提名為針對ENPP1的免疫治療候選研發藥物，并于2024年11月獲得美國FDA的臨床試驗許可。

值得一提的是，2024年以來，英矽智能已經在Nature系列子刊上發表4篇AI藥物管線相關論文，其中去年3月及12月的兩篇

Nature Biotechnology

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Nature Biotechnology

研究團隊期待在

Nature Communications

參考資料：

[1]Pu, C., Cui, H., Yu, H.et al. Oral ENPP1 inhibitor designed using generative AI as next generation STING modulator for solid tumors. Nat Commun 16, 4793 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-59874-0

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