哮喘相關咳嗽不容忽視！MIRACLE 研究事后分析帶來獲益新證！

2025年5月16日至21日，全球呼吸醫學領域的年度盛事——美國胸科學會（ATS）在美國舊金山成功召開。作為全球規模首屈一指、學術影響力輻射全球的呼吸醫學盛會，本屆大會圍繞哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺部感染等核心議題展開研討，為全球呼吸醫學領域帶來一場知識與創新的盛宴。

其中，在此次大會上，MIRACLE研究的事后分析結果重磅公布，引發熱議。基于此，“醫學界”特邀 廣州醫科大學附屬第一醫院賴克方教授 就MIRACLE研究及其事后分析的相關問題進行分享，以期為廣大呼吸同道提供深入洞見。本文整理訪談精要如下。

醫學界：我們知道MIRACLE研究已于2024年4月發表于Respir Med。作為MIRACLE研究的主要研究者，能否請您回顧一下MIRACLE研究的研究背景和主要結果？

賴克方 教授

哮喘是最常見的慢性呼吸道疾病之一，我國約有4600萬哮喘患者 [1] ，其中，重度哮喘患者約占5%~10% [2] 。 哮喘有不同的類型，最常見的類型是嗜酸性粒細胞支氣管哮喘。如果使用痰嗜酸性粒細胞水平（SEC）≥2.5%為界值的話，我國重度哮喘患者中有70% ~80%是嗜酸性粒細胞哮喘 [3] 。

既往對于重度嗜酸性粒細胞哮喘（SEA），如果吸入ICS治療沒效果，需要采用口服激素治療。但是隨著靶向生物制劑的出現，SEA患者的治療手段日益更新。 其中，本瑞利珠單抗是一種抗IL-5Rα單克隆抗體，可直接靶向結合 嗜酸性粒細胞（ EOS ） 表面IL-5Rα，阻斷IL-5與受體結合，并結合自然殺傷細胞，通過抗體依賴性細胞介導的細胞毒性作用快速誘導EOS凋亡 [4] ， 從而改善SEA患者的結局， 但其尚未在亞洲人群中進行臨床研究 [1] 。為了評估本瑞利珠單抗在患有未受控制的SEA的亞洲患者中的有效性和安全性，開展了MIRACLE研究 [1] 。

MIRACLE研究是一項在中國、韓國和菲律賓的79家研究中心進行的隨機、雙盲、安慰劑對照、國際多中心的Ⅲ期臨床研究。研究對象為過去一年內≥2次急性發作，且接受中-高劑量吸入性糖皮質激素/長效β 2 受體激動劑（ICS/LABA）治療的12~75歲重度哮喘患者。研究共納入695名受試者，其中超過77.1%（536例）受試者來自中國。主要療效終點為基線血EOS≥300/μL的患者年急性發作率（AAER） [1] 。

結果顯示，在基線血EOS≥300/μL的SEA患者中， 本瑞利珠單抗治療48周，與安慰劑相比可降低患者AAER 74% （如圖1）。

圖1 MIRACLE研究的主要療效結局[1]

同時，在基線血EOS≥300/μL的SEA患者中，本瑞利珠單抗治療48周可較安慰劑提升支氣管擴張劑給藥前第1s用力呼氣量（pre-BD FEV1）250mL，并改善哮喘控制和生活質量相關評分（如圖2）[1]。

圖2 MIRACLE研究的次要療效結局[1]

注： MIRACLE研究的安全性數據顯示，本瑞利珠單抗組與安慰劑組治療期間均未發生死亡事件，兩組人群不良事件發生率無顯著性差異（ p＞0.05 ）；且在中國亞組患者的安全性與研究總體人群一致 [1] 。

Miracle研究存在一定局限性，該研究為期1年尚不足以評估亞洲人群的長期安全性，但全球BORA/MELTEMI研究已證實本瑞利珠單抗的長期安全性。結合MIRACLE研究中未觀察到任何安全性的差異，推測其長期安全性可能不受種族因素影響 [1] ，但仍需更多循證證據的積累。

醫學界：今年ATS大會上公布了MIRACLE研究的事后分析結果。能否請問您介紹下，在此項事后分析中，為何選擇“咳嗽頻率和改善健康相關生活質量”作為研究終點？

賴克方 教授

哮喘患者，包括重度哮喘患者，除了喘息、呼吸困難這些癥狀以外，其實咳嗽也是常見的癥狀， 嚴重影響患者生活質量 [5] 。但在既往的臨床實踐中，哮喘相關咳嗽癥狀常被忽視。目前，雖然已有多種生物制劑被用于重度哮喘的治療，但其對哮喘相關咳嗽的治療作用仍需進一步觀察 [5] 。以本瑞利珠單抗為例，MIRACLE研究已證實了其在亞洲人群中治療SEA患者的療效與安全性，但其對哮喘相關咳嗽的治療作用仍有待探索。基于此，開展了MIRACLE研究的事后分析，繼續探討本瑞利珠單抗對于SEA患者咳嗽癥狀的治療效果，進而為生物制劑對哮喘相關咳嗽的治療作用提供一些有用信息。

醫學界：在MIRACLE研究的這項事后分析中，您能否介紹下通過哪些具體方法實現對咳嗽癥狀和健康相關生活質量的精準評估？

賴克方 教授

圣喬治呼吸問卷（SGRQ）分為三個部分：癥狀（頻率和嚴重程度）、活動（ 能導致氣促或受到限制的活動）和對日常生活的影響（氣道疾病引起的社會能力損害和心理障礙），其評分能體現慢性呼吸道疾病患者的多個方面，可用于評估慢性呼吸道疾病患者的咳嗽癥狀；也可用于評估慢阻肺、哮喘及支氣管擴張患者的健康相關生活質量（HRQoL） [6] 。

目前，對于慢性咳嗽的臨床研究，咳嗽嚴重程度的評估包括咳嗽癥狀評分、咳嗽頻率監測、咳嗽生活質量問卷及咳嗽敏感性檢測等。而這項MIRACLE研究的研究設計并非針對慢性咳嗽，因而事后分析采用的是 SGRQ來評估SEA患者接受 本瑞利珠單抗治療后對 咳嗽頻率和 HRQoL 的改善情況 [7] 。

醫學界：能否請您介紹一下MIRACLE研究的這項事后分析的主要結果？

賴克方 教授

在咳嗽頻率方面，結果顯示，基線時，本瑞利珠單抗組和安慰劑組頻繁咳嗽患者占比分別為71.9%和70.3%；第8周時，本瑞利珠單抗組基線頻繁咳嗽患者中仍有頻繁咳嗽的比例在數值上低于安慰劑組（40.7% vs 52.6%），轉為不頻繁咳嗽的患者比例在數值上高于安慰劑組（54.0% vs 39.7%）；至第48周，本瑞利珠單抗組與安慰劑組轉為不頻繁咳嗽的患者比例相近（59.3% vs 56.7%）。且基線血EOS較高的患者接受本瑞利珠單抗治療后，更有可能轉變為不頻繁咳嗽，而接受安慰劑治療則更有可能在第48周時繼續出現頻繁咳嗽 [7] 。

在HRQoL方面，結果顯示，第8周時，本瑞利珠單抗組各項條目改善的患者比例在數值上均高于安慰劑組：“咳嗽使我疼痛”（45.8% vs 29.0%）、“咳嗽使我疲倦”（40.9% vs 29.1%）、“咳嗽干擾睡眠”（50.3% vs 44.7%）、“咳嗽在公共場合令人尷尬”（48.8% vs 36.4%）并持續至第48周 [7] 。

醫學界：結合目前公布的MIRACLE研究及其事后分析的研究結果，您認為這對重度哮喘患者的咳嗽管理有哪些啟示？

賴克方 教授

哮喘相關咳嗽發生的機制 可能與嗜酸性粒細胞性氣道炎癥有關。一方面，各種炎癥因子可以直接或間接刺激氣道黏膜下化學敏感的咳嗽感受器或離子通道，平滑肌痙攣可以刺激機械敏感的咳嗽感受器；另一方面，也可以引起氣道重塑和咳嗽敏感性的增高 [5] 。

MIRACLE研究及其事后分析結果表明，對于SEA患者，抗IL-5R單抗的治療不僅能夠減少急性發作、改善肺功能，同時對哮喘相關咳嗽也有改善作用。這提示，抗IL-5R單抗對于嗜酸性粒細胞性氣道炎癥所引起的哮喘相關咳嗽有效， 在重度哮喘患者的咳嗽管理中，或可利用生物制劑進行早期干預，以實現咳嗽癥狀的早期控制和生活質量的改善。 當然，關于生物制劑包括抗IL-5R單抗對咳嗽癥狀、咳嗽敏感性的治療作用，還需要更多的循證證據來驗證。

小結

在本次采訪中，賴克方教授結合ATS 2025上公布的MIRACLE研究事后分析數據，詳細介紹了本瑞利珠單抗在亞洲SEA患者咳嗽治療方面的療效以及對HRQoL的改善情況，并指出，MIRACLE研究及其事后分析為重度哮喘患者咳嗽管理提供了關鍵依據，對推動我國重度哮喘治療與管理的發展意義重大。

專家簡介

賴克方 教授

• 博導，臨床實驗部主任

• 廣州呼吸健康研究院國家呼吸醫學中心呼吸疾病國家重點實驗室臨床實驗部主任

• 廣州醫科大學附屬第一醫院

• 中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組副組長

• 中國醫師協會呼吸醫師分會哮喘工作組副組長

• 中國醫促會胃食管反流病學分會副主委

• 中國咳嗽聯盟主席

調研問題

本文受訪專家：賴克方教授
本材料由阿斯利康提供，僅供醫療衛生專業人士進行醫學科學交流，不用于推廣目的。

審批編碼：CN-160351 過期日期：2025-11-25

參考文獻：

[1]Haughney J, Winders T, Holmes S, et al. A Charter to Fundamentally Change the Role of Oral Corticosteroids in the Management of Asthma[J]. Adv Ther. 2023;40(6):2577-2594.

[2]Lai K, Sun D, Dai R, et al. Benralizumab efficacy and safety in severe asthma: A randomized trial in Asia[J]. Respir Med, 2024:107611.

[3]Zhang Q, Fu X, Wang C, et al. Severe eosinophilic asthma in Chinese C-BIOPRED asthma cohort[J]. Clin Transl Med, 2022,12(2):e710.

[4]中華醫學會呼吸病學分會. 支氣管哮喘防治指南（2024年版）[J]. 中華結核和呼吸雜志, 2025,48(3):208-248.

[5]賴克方. 重視支氣管哮喘的咳嗽問題[J]. 中華結核和呼吸雜志, 2025, 48(3): 205-207.

[6]中國醫師協會呼吸醫師分會, 中華醫學會呼吸病學分會, 中國康復醫學會呼吸康復專業委員會, 等. 中國慢性呼吸道疾病呼吸康復管理指南（2021年）[J]. 中華健康管理學雜志, 2021,15(6):521-538.

[7]Lai K, et al.Efficacy of Benralizumab in Reducing Cough Frequency and Improving Health-Related Quality of Life in Patients With Severe Eosinophilic Asthma in Asia: A Post-hoc Analysis of the Phase 3 Miracle Study[C].2025 American Thoracic Society（ATS）；Poster P1434，May 18，2025，San Francisco，CA.

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