為什么有的人明明作息規律，飲食也算健康，還是感覺哪哪不舒服，但是就是找不到根兒在哪里？精力差、皮膚不好，時不時這里酸那里痛，甚至還出現了一些慢性的小毛病，好像身體里總有一團散不去的“火”？

也許，有種衰老叫做“yan癥衰老”，它不像感冒發燒那樣來勢洶洶，而是用持久的、日積月累的損傷，悄悄消耗著我們的健康儲備，悄悄使我們衰老。那么，在這場yan癥與身體的持久戰中，到底是誰在不斷添柴、加火？

最近，發表在《Nature Aging》上的一篇研究[1]，就為我們揪出了一個慢性yan癥衰老的重要幕后黑手——免疫系統中“黑化”的特殊T細胞！它們本來是幫助對抗yan癥的“好好細胞”，但在衰老的催化下，它們也可能會變成慢性yan癥的“不定時炸彈”，在體內累積！

免疫“好好細胞”也難逃衰老

我們的身體有千千萬萬個細胞組成，而每一個細胞都有潛在的“不穩定性”，例如偏離正常的“軌道”，走向衰老、病變甚至癌變的道路。

在年輕時，那些“誤入歧途”的體細胞的衰變尚能被我們強大的免疫細胞及時發現并清理門戶。但隨著年齡增加，就連守護我們健康的免疫細胞，也難逃衰老的魔爪，成為了慢性yan癥的重要“幫兇”！

比如，在我們的免疫細胞大軍中，有一類特殊的T細胞，叫做調節性T細胞（Regulatory T cells），簡稱Treg細胞。顧名思義，它們的主要職責就是“調節”和“抑制”過度的免疫反應，防止免疫系統反應過度而傷及自身，時刻維持著體內的免疫平衡。

圖注：在動漫《工作細胞》中，Treg細胞的形象為輔助性T細胞的“秘書”，幫助抑制失控的T細胞

一般，它們會通過分泌抑制性細胞因子、直接接觸抑制其他免疫細胞等多種方式減輕不必要的免疫反應和yan癥。然而，再精密的系統也難逃衰老摧殘，這些本應“抗炎”的Treg細胞，在衰老的影響下，會不會也悄悄改變，甚至反過來推動了yan癥衰老呢？

首先，研究者用了單細胞RNA測序技術，“讀取”了細胞內部的RNA信息，從而了解細胞的“工作狀態”，例如正在生產什么蛋白，或是否在對抗病菌等等。

通過對比年輕小鼠和年老小鼠脾臟中的CD4+ T細胞，他們發現，在年老小鼠體內，有幾種T細胞正在隨著年齡增長而慢慢積累。果然，其中就有一些特殊Treg細胞表現出了活化異常！

圖注：年輕小鼠（左）和老年小鼠（右）的脾CD4 T細胞和不同簇的分布

那么，這撮異常的Treg細胞究竟是什么？又有什么特征呢？基于上面的“線索”，為了更直觀、更深入地了解這些細胞的變化，研究者使用了一套能夠識別細胞表面特征的檢測方法——流式細胞術進一步觀察。

簡單來講，這項技術能給細胞的不同特征貼上各種不同的“標簽”，通過識別這些標簽的組合，就能準確地將不同類型的細胞群體區分開來。

在眾多標簽之中，研究者注意到了KLRG1，它是T細胞表面的受體之一，也是細胞分化成熟和免疫衰老的標志物。研究者發現，一些表面帶有KLRG1的Treg細胞在體內隨著衰老而發生了累積：

首先，不論是老年小鼠還是人，外周血中表達KLRG1的Treg細胞（簡稱為kTreg細胞）比例明顯比年輕時更多。此外，這些kTreg細胞在年老小鼠的脾臟、骨髓、肝臟、腸道的免疫組織等多組織中均有積累，尤其是在腸道黏膜的關鍵部分。

圖注：在衰老過程中，人血液中的KLRG1+ Treg細胞增加

不僅如此，研究者還發現，它們不僅自身會衰老、會堆積，還并非“善類”，像無數“不定時炸彈”一般誘發體內的慢性yan癥，從而加速衰老！

那么，這些kTreg細胞具體究竟有哪些特征呢？

衰老的“罪證”

自身線粒體嚴重受損

研究人員使用了兩種特殊的熒光標簽來指示線粒體的活躍度，結果，在年老小鼠的CD4+ T細胞中，有相當一部分細胞的熒光強度降低，這代表它們的線粒體質量減少，活性也明顯下降。

圖注：CD4+ T細胞中細胞比例隨年齡增加的流式圖和定量圖

而這些細胞的線粒體功能障礙非常突出。研究者通過電子顯微鏡看到，這些包含了kTreg細胞在內的細胞的線粒體形態變得又小又圓，內部重要的嵴結構也變得模糊甚至消失了，也就是說，它們的線粒體能量供應可能已經幾近崩塌。

圖注：展示CD4+ T細胞的電子顯微鏡照片對比

而進一步的分析發現，在所有CD4+ T細胞亞群中，kTreg細胞恰恰就是表現出這種線粒體質量低、活性低特征的比例最高的群體之一！而這導致的可不僅僅是細胞活力減弱那么簡單，還可能造成細胞內部的代謝紊亂和氧化應激加劇等更多危害。

圖注：不同CD4+ T細胞亞群中kTreg細胞的比例較高

多種衰老標志物高表達

而除了線粒體的問題，kTreg細胞還表現出了明顯的細胞周期停滯、功能異常等細胞衰老特征。在多種T細胞中，kTreg細胞的細胞周期調節蛋白P16和P21（過度表達會導致細胞停止分裂）的水平當屬最高。

圖注：不同Treg亞群中的P16和P21蛋白表達

同時，細胞衰老的另一個標志、DNA斷裂的信號γH2AX也大量出現，說明DNA也出現了嚴重的損傷。

圖注：不同Treg亞群中的γH2AX水平

抑制功能下降，促炎因子飆升

而作為Treg細胞，它們抑制免疫反應的核心功能也遭到了衰老的“制裁”。

雖然在細胞上表現尚可，但在更接近真實情況的動物體內實驗中，kTreg細胞的“抗炎效果”卻大打折扣：當研究者把kTreg細胞與效應T細胞一起注入缺乏免疫力的小鼠體內時，kTreg細胞并沒有有效組織效應T細胞誘發的yan癥和體重的降低。

圖注：小鼠體重變化

更慘的是，這些kTreg細胞不僅抗炎不力，還會給慢性yan癥“煽風點火”。研究者發現，衰老、堆積的kTreg細胞還會分泌如IL-1β、IL-6、IL-13、IFN-γ、GM-CSF、CXCL2等促炎、促衰的“衰老相關分泌表型（SASP）”細胞因子，從而進一步推動yan癥衰老。

圖注：不同Treg亞群分泌的SASP相關細胞因子水平

特征已經明了了，但這些kTreg細胞究竟又是如何在衰老過程中大量產生的呢？研究人員順藤摸瓜，發現了一條重要的信號通路——IL-33/ST2通路。

揪出幕后“推手”

IL-33是通常在組織損傷或身體面臨壓力時釋放的一種因子，它就像是身體的“警報素”一樣，能迅速動員免疫細胞參與修復和防御；而ST2蛋白則是細胞表面特異性接收IL-33信號的“接收器”。

而研究者通過檢測基因表達的具體變化和細胞特征發現，這些kTreg細胞表面恰恰高表達了ST2蛋白。

圖注：kTreg細胞RNA測序、表面的基因特征

那么，這是否就意味著IL-33與kTreg細胞的衰變、與慢性yan癥的促衰之間其實暗藏聯系呢？于是，研究者們給年輕小鼠注射了IL-33，結果，小鼠體內kTreg細胞的數量果然顯著增加了！

圖注：L-33可能誘導Treg細胞轉變為kTreg細胞，從而促炎

不僅如此，研究者進一步分析這些被IL-33“催生”出的kTreg細胞，發現它們也表現出了與年老小鼠體內自然積累的kTreg 細胞相似的促炎、促衰特征，例如高表達了ST2相關的因子GATA3。

圖注：kTreg細胞中不同轉錄因子表達、ST2表達

綜上所述，就這樣，隨著年齡的增加、身體的衰老，IL-33的水平在某些組織中逐漸升高，而當這些損傷和應激信號增多，就可能會持續催化更多普通的Treg細胞轉變為異常的kTreg細胞，最終形成了一種“惡性循環”，不斷地推動著慢性yan癥和衰老……

所以，原本在我們體內負責捍衛免疫“和平”的Treg細胞在這機制之下逐漸“黑化”、累積，淪為了慢性yan癥的“衰老幫兇”。

在未來，如果我們能夠找到有效的方法來阻止kTreg細胞的這種“黑化”，或者想辦法清除它們，說不定就有可能從源頭上減輕慢性yan癥對我們的損傷。

也許，“根治”慢性yan癥，真的能做到呢?

—— TIMEPIE ——

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